TEKUĆI LJEKOVITI OBLICI

OTOPINE

Josipa Kovačević, mag. pharm

Cilj predavanja

Definirati otopinu
Opisati izradu otopina
Objasniti načine poboljšanja topljivosti ljekovitih
supstanci
Definirati solubilizaciju
Objasniti nastajanje micela i kritičnu micelarnu
koncentraciju
Razlikovati izotoničnost i izohidričnost
Riješiti osnovne zadatke potrebne za izradu otopina
Tekući ljekoviti oblici su pripravci različitih viskoznosti i
različitih namjena. Sadrže jednu ili više ljekovitih
supstancija i različitih pomoćnih tvari u prikladnom
nosaču (otapalu ili disperzijskom sredstvu).
Primjena im je unutarnja i vanjska.
Tekući ljekoviti oblici mogu biti otopine (Solutiones
medicinales), emulzije (Emulsiones) ili suspenzije
(Suspensiones).
OTOPINE LIJEKOVA – Solutiones
medicinalis

Otopine lijekova su tekući bistri pripravci koji sadrže

jednu ili više ljekovitih supstancija otopljenih o
odgovarajućm otapalu. Otapala su najčešće voda
(pročišćena i voda za injecija), etanol, glicerol te
vegetabilna i mineralna ulja.
Izrada – otopine lijekova se u recepturi izrađuju prema
općem principu za izradu otopina tj. otapanjem jedne ili
više supstancija u odgovarajućem otapalu ili kemijskim
reakcijama u otopini.
Pri izradi otopina ljekovitih supstanci treba voditi računa o
kemijskoj naravi i fizikalnim svojstvima otapala i supstancija koje
se otapaju. Ako na receptu nije navedeno otapalo za pripremu
otopina, za pripremu vodenih otopina lijekova upotrebljava se
pročišćena voda, a za pripremu uljnih otopina vegetabilna i
mineralna ulja.
Otopine lako topljivih krutih supstancija izrađuju se tako, da se
najprije kruta supstancija izvaže te prenese pomoću plastične
kartice u već tariranu bocu, zatim se u bocu odvagne otapalo i
mućkanjem izradi bistra otopina.
Ako se supstancija teško otapa, prethodno se razriba u tarioniku, a
zatim otopi u hladnom ili ako je supstancija termostabilna u
zagrijanom otapalu.
Pri izradi otopina važu se najprije najmanje količine
ljekovitih tvari, zatim veće.
Do odstupanja od tog principa dolazi u slučaju kad je
potrebno redoslijed izmjeniti da bi se spriječilo stvaranje
inkompatibilnosti.
Tekućine propisane u količini manjoj od 1g dodaju se u
kapima.
Mirisne i lako hlapljive tvari te obojene tekućine dodaju
se na kraju. Sve se otopine moraju izdavati bistre. Ako je
potrebno moraju se prije izdavanja filtrirati.
Otopine se konzerviraju, naročito ako je otapalo voda.
Lijekovi u obliku otopina izdaju se u bocama.
Veličina medicinske boce za otopine odabire se s
obzirom na količinu lijeka i to prema broju koji se nalazi
na dnu boce, a odnosi se na volumen boce izražen u
gramima s obzirom na vodu.
Boce nisu standardizirane, zato se sve otopine moraju
vagati pa i pročišćena voda koja služi kao otapalo.
Boce se odabiru prema osjetljivosti lijeka na svijetlo.
Za iskazivanje kvantitativnog sadržaja supstancija u otopinama u
praksi se koriste:
 Maseni udio % (tež)-grami supstancije u 100g otopine
 Volumni udio % (vol)-mililitri supstancije u 100ml otopine
 Molaritet mol dmˉ³, mol l ˉ¹-množina supstancije u 1000ml
otapala
 Molalitet mol kg ˉ¹-množina supstancije u 1000g otapala

 Kad je koncentracija otopine označena 1:10, prvi broj označava

masu u gramima otopljene supstancije, a drugi ukupni volumen
otopine u mililitrima.
 Isto značenje ima i označavanje 1+9.
Otapala

Najčešće: voda, etanol, propilenglikol,

biljna ulja...
*Voda
Vodovodna pitka voda (Aqua fontis)
Za većinu primjena upotrebljava se
pročišćena voda (Aqua purificata). Ona
se dobije destilacijom ili
demineralizacijom (izmjena iona) pitke
vode. Ovisno o načinu primjene
sinonimi su (Aqua destilata i Aqua
demineralisata). Pročišćena voda mora
imati odgovarajući stupanj čistoće, a
pH vrijednost je 5do7.
Otapala

Za parenteralne i očne
pripravke mora se rabiti voda
za injekcije (Aqua pro
injektione). Ona se dobije
destilacijom pročišćene vode.
Sinonim je i redestilirana voda
(Aqua redestilata). Propisi za
čistoću su stroži, a ispituje se i
na pirogene. Takva voda se
sterilizira autoklaviranjem ili
baktriološkom filtracijom i
čuva u staklenim bocama
visoke otpornosti.
Voda u sterilnim tekućim oblicima
Pročišćena voda:
 Oftalmička primjena
 Nazalna primjena
 Kutana primjena
 Oralna primjena
 Rektalna/Vaginalna primjena

Voda za injakcije:
 Parenteralna primjena
 Hemodijaliza
 Peritonealna dijaliza
 Otopine za ispiranje
Povećanje topljivosti
Pod topljivošću podrazumijevamo koncentraciju
otopljene supstancije u zasićenoj otopini pri određenoj
temperaturi.
Preduvjet za postizanje terapijskog djelovanja je dostatna
topljivost ljekovite supstancije. Supstancije s polarnim
skupinama otapaju se u polarnim otapalima (voda,
etanol..), a supstancije nepolarnih osobina raznim
organskim otapalima (eter, kloroform, benzen...)
1. Povećanje površine čvrstih supstancija
2. Kemijski zahvati u molekuli čvrste supstancije
3. Dodatak solubilizatora
1. Usitnjavanjem supstancija povećava se njihova površina
topljivost se ubrzava. Za teško topljive supstancije potreban je
postupak usitnjavanja raspršivanjem. Pri tom postupku stvaraju
se čestice veličine 20 do 200µm. Osim povećanja površine tim
postupkom uzrokuju prijelaz kristala u amorfno stanje. Time se
povećava brzina otapanja.
2. Kemijski zahvati podrazumjevaju prevođenje netopljivih baza
u topljive soli. U molekulu teško topljive supstancije uvode se
polarne skupine: hidroksilna, karboksilna, sulfidna, sulfatna,
amino, amido... Takva povećanja topljivosti mogu se primjeniti
ograničeno u izradi ljekovitih otopina jer se promjenom
strukture molekule mogu promjeniti i farmakološke osobine
supstancija
3. Dodatak solubilizatora
Površinski aktivne tvari su tvari koje smanjuju površinsku
napetost odnosno smanjuju sile koje djeluju na granicama
faza.
Sastoje se od hidroflnog i hidrofobnog dijela molekule.
Površinski aktivne tvari (tenizidi) obilježene su HLB
vrijednošću. Ona je omjer broja hidrofilnih i lipofilnih skupina
u molekuli tenizida, a može poprimiti vrijednosti od 1 do 20.
Solubilizatori HLB 15-20
Dodatkom solubilizatora dobiju se bistre otopine u vodi teško
toljivih ili netopljivih ljekovitih supstancija bez promjene
njihove kemijske strukture.
Solubiliziranjem nastaju tzv. Micele. U otopinama
površinski aktivnih spojeva micele nastaju iznad određene
koncentracije tzv. kritične micelarne koncentracije.
U farmaceutskoj su tehnologiji za solubilizaciju
najprikladniji kemijski vrlo indiferentni neionogeni tenizidi
( npr. Polisorbat 20 i Polisorbat 80).
Pri solubilizaciji treba imati na umu da tenizidi mogu
pospješiti oksidacijske procese. Ukoliko se radi o
parenteralnim pripravcima, mogući štetan učinak tenizida
mora se ispitati farmakloški i klinički.
Pri peroralnoj upotrebi treba imati na umu da imaju gorak
okus.
Približna topljivost supstancija

Stupanj topljivosti g supstancije g otapala

Vrlo lako topljiva 1 <2

Lako topljiva 1 2-10

Umjereno topljiva 1 10-30

Dosta teško topljiva 1 30-100

Teško topljiva 1 100-1000

Vrlo teško topljiva 1 1000-10000

Gotovo netopljiva 1 >10000

Izotonične otopine
Izotonizacija – prilagođavanje osmotskog tlaka otopine
sa fiziološkim uvjetima.
Osmotski tlak otopina usklađuje se s vrijednostima koje
imaju krv, tkivne tekućine i suzna tekućina.
Izotonizacija se radi prije svega za parenteralne
pripravke i kapi za oči.
Osmotski tlak pripada u koligativna svojstva otopina.
Takva svojstva ovise o broju otopljenih čestica u otopini,
a ne o njihovoj veličini, obliku i kemijskoj pripodi.
Najčešće se za izotonizaciju koriste natrij-klorid i
glukoza.
Osmotski tlak - -tlak koji mora biti primjenjen da se
spriječi tijek otapala u otopinu više koncentracije preko
polupropusne membrane.
Odnos između osmotskog tlaka π i koncentracije
supstancije u razrijeđenim otopinama:
π V = nRT

Ako je supstancija elektrolit utjecaj ionske disocijacije

povećava broj čestica i uvodi se faktor korekcije:
π V = i nRT
Izohidrične otopine

Izjednačavanje pH s fiziološkim – za i.m. I s.c. Injekcije

Postiže se puferizacijom
Sustavi za puferizaciju: citratni, acetatni, tartaratni....
Pitanja za ponavljanje
Koji su načini poboljšanja topljivosti supstanci koje nisu
lakotopljive?
Kako se formiraju micele?
Objasni kritičnu micelarnu koncentraciju.
Zašto kemijski zahvati u cilju povećanja topljivosti često
nisu opcija kod pripremanja otopina ljekovitih supstanci?
Koje pripravke tekućih otopina moramo izotonizirati?
Koje pripravke tekućih otopina moramo izraditi sterilne i
kako takve pripravke izrađujemo?
Kada je koncentracija označena u obliku 2+10 što iz tog
zapisa možemo iščitati?
Zadaci
Koliko treba odvagati soli kalij-karbonata da se pripremi
1dm³ otopine koncentracije 1mol dm¯³ ?

Treba pripremiti 100 g otopine natrij-karbonata molaliteta

1mol kg¯¹ . Koliko treba odvagati soli i vode?

Izračunaj koncentraciju otopine etanola kojoj je masena

koncentracija 100g dm¯³.

Koliko je potrebno odvagati natrij-tiosulfata da se pripremi

1 litra otopine koncentracije 0,1 mol dm¯³?