Izvršni mehanizmi

humoralne imunosti

Prof. dr. sc. Ivan Ćavar, dr. med.

Medicinski fakultet Sveučilišta u Mostaru
2020.
 Humoralna imunost
• Posredovana izlučenim protutijelima (At) i neophodna za zaštitu od izvanstaničnih
mikro-organizama (m.o.) i njihovih toksina

• At blokiraju vezanje m.o. za stanice domaćina i ulaženje u njih

• At vežu toksine m.o. i sprječvaju ih u oštećenju stanica

• Značajna i u obrani od unutarstaničnih m.o. (virusi): At se mogu vezati za njih prije nego
uđu u stanice domaćina ili iz zaraženih u nezaražene stanice

• Najučinkovitija cjepiva potiču proizvodnju At

 Svojstva At koja određuju izvršnu funkciju
• At djeluju u čitavom organizmu (krv, PLO) i u šupljinama organa sa sluznicama
• Zaštitna At proizvode se tijekom primarne imunoreakcije na m.o., a u većim
količinama pri svakoj sljedećoj (sekundarnoj) reakciji
• At koriste Fab regije za vezanje i blokiranje štetnih učinaka m.o. i toksina
• At koriste Fc regije za aktivaciju različitih izvršnih mehanizama kojima uklanjaju
m.o. i toksine (aktivacija komplementa, vezanje za Fc receptore fagocita)
• Prekapčanje izotipa teških lanaca i afinitetno sazrijevanje poboljšavaju zaštitne
funkcije At (napose za proteinske antigene)
• Prekapčanje na izotip IgG produljuje vrijeme boravka At u krvi, čime se
povećava njihova učinkovitost
Izvršne funkcije At
 Protutijela razreda IgG: dugi poluvijek u
plazmi
• Poluvijek u plazmi oko 3 tjedna

• Neonatalni FcR (FcRn) nalazi se u

endosomima endotelnih stanica i
fagocita

• Izbjegavanje lizosomalne razgradnje i

povratak u cirkulaciju
Protutijela i fuzirani proteini koji sadrže
Fc
An antibody specific for the cytokine tumor
necrosis factor (TNF) (left) can bind to and block
the activity of the cytokine and remain in the
circulation for a long time (weeks) due to
recycling by the neonatal Fc receptor (FcRn).
The soluble extracellular domain of the TNF
receptor (right) can also act as an antagonist of
the cytokine, and coupling the soluble receptor
to an IgG Fc domain, using a genetic
engineering approach, results in a prolonged
half-life of the fusion protein in the blood by
the same FcRn-dependent mechanism.
 Neutralizacija mikroorganizama i njihovih
toksina
• At se mogu vezati za površinske molekule m.o., čime se sprječava njihovo
vezanje i ulazak u stanice domaćina
• At mogu neutralizirati m.o. tijekom prijelaza iz stanice u stanicu i tako zaustaviti
širenje infekcije
• At sprječavaju vezanje mikrobnih toksina na stanice domaćina i tako blokiraju
njihove štetne učinke
• Emil von Behring otkrio da At štite od toksina difterije:
prva Nobelova nagrada za fiziologiju i medicinu 1901. god.
Neutralizacija mikroorganizama i njihovih toksina
protutijelima

A, Antibodies at epithelial surfaces, such as in the

gastrointestinal and respiratory tracts, block the entry of
ingested and inhaled microbes, respectively.

B, Antibodies prevent the binding of microbes to cells,

thereby blocking the ability of the microbes to infect host
cells.

C, Antibodies block the binding of toxins to cells, thereby

inhibiting the pathologic effects of the toxins.
 Opsonizacija i olakšana fagocitoza
• At oblažu m.o. i potiču fagocite da ih progutaju
• Opsonizacija = proces oblaganja čestica za naknadnu fagocitozu
• Opsonini = molekule koje oblažu m.o. i pojačavaju njihovu fagocitozu
• At razreda IgG1 i IgG3 (glavni mehanizam obrane od inkapsuliranih bakterija)
• Ulomci komplementa (C3b i C3d)

• Fagociti (makrofagi i neutrofili) izražavaju opsoninske receptore

• FcγRI (CD64) – visokoafinitetni receptor za Fc ulomak At
• Receptor za C3b ulomak komplementa

• FcγRIIB (CD32) na površini lim B provodi negativan signal u stanicu i smanjuje

proizvodnju At; također inhibira aktivnost makrofaga i DCs smanjujući upalu
At-posredovana opsonizacija i fagocitoza mikroorganizama
Fc receptori: stanična distribucija i funkcije
 Stanična citotoksičnost ovisna o protutijelima
(Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity, ADCC)

• NK stanice i makrofagi mogu se vezati za stanice obložene At i uništiti ih

• Ubijanje stanica zaraženih virusima i tumorskih stanica

• NK stanice izražavaju receptor FcγRIII (CD16) koji se veže za Fc ulomke razreda

IgG1 i IgG3 vezanih za površinu stanica → aktivacija NK stanica
ADCC

Antibodies of certain IgG

subclasses (IgG1 and
IgG3) bind to antigens on
the surface of infected
cells, and their Fc regions
are recognized by an Fcγ
receptor on natural killer
(NK) cells. The NK cells are
activated and kill the
antibody-coated cells.
 Reakcije posredovane IgE
• IgE aktiviraju reakcije posredovane mastocitima i eozinofilima

• Pružaju zaštitu od infekcija helmintima i uključena u alergijske bolesti

• Eozinofili na membrani izražavaju FcεRI → vezanje za Fc ulomak IgE

obloženim parazitima → aktivacija eozinofila (dodatno ih aktivira IL-5) →
otpuštanje sadržaja granula (proteolitički enzimi i ROS) → ubijanje crva

• Mastociti također na membrani izražavaju FcεRI → vezanje za Fc ulomak IgE

→ aktivacija i oslobađanje sadržaja granula (medijatori) → pojačavanje
upalne reakcije (alergija)
 Imunost sluznica
• IgA nastaju u limfnim tkivima sluznica, transportiraju se kroz epitel te vežu i
neutraliziraju m.o. u šupljinama organa sa sluznicama (GIT i dišni sustav)

• Plazma st. u lamini propriji sluznica proizvode IgA (utjecaj TGF-β i IL-5)
• B-stanice koje nasljavaju sluznice uglavnom potječu iz slezene i regionalnih LČ
• B1-stanice stvaraju i izlučuju IgA kao odgovor na neproteinske antigene

• Da bi se At izlučila na površinu epitela moraju se prenijeti kroz epitelne st.ž

• IgA sprječavaju vezanje i prodor kroz epitel potencijalno štetnih bakterija

• Komenzalne bakterije (fiziološka mikroflora) bivaju pošteđene
Transport IgA kroz epitel

In the mucosa of the

gastrointestinal and respiratory
tracts, IgA is produced by plasma
cells in the lamina propria and is
actively transported through
epithelial cells by an IgA-specific
Fc receptor, called the poly-Ig
receptor because it recognizes
IgM as well. On the luminal
surface, the IgA with a portion of
the bound receptor is released.
Here the antibody recognizes
ingested or inhaled microbes and
blocks their entry through the
epithelium.
 Neonatalna imunost
• Majčina At prenešena u fetus preko placente i kroz epitel crijeva novo-
rođenčadi štite dijete od infekcija

• Novorođenčad nema u potpunosti razvijen imunološki sustav i zaštićena su

od brojnih mikroorganizama majčinim At

• Novorođenčad stječe majčina At na dva načina:

• Tijekom trudnoće majčini IgG preko placente (FcRn) prelaze u krvotok fetusa
• Nakon rođenja, dojenjem, dijete unosi IgA koja štite sluznice GIT
 Mehanizmi kojima mikroorganizmi
izbjegavaju humoralnu imunost
• Mutacija površinskih antigena
• Virusi (influenza, HIV-mutacija gp120, rinovirusi)
• Bakterije (E. coli)
• Paraziti, npr. Tripanosoma izražava nove površinske glikoproteine svaki put kad
susretne At protiv prvotnog glikoproteina

• Inhibicija aktivacije komplementa

• Otpornost na opsonizaciju i olakšanu fagocitozu prikrivanjem površinskih

antigena kapsulom hijaluronske kiseline
Mehanizmi kojima
mikroorganizmi
izbjegavaju
humoralnu
imunost
 Cijepljenje
• Cijepljenje je proces poticanja zaštitnih, stečenih imunoloških odgovora na
m.o. izlaganjem nepatogenim oblicima tih m.o. ili njihovim toksinima

• Vrste cjepiva:
• Atenuirani m.o. koji su tretirani kako bi izgubili patogenost, a zadržali antigeničnost
• Konjugirana cjepiva (proteini + polisaharidi) na polisaharide bakterija
• Inaktivirani toksini i proteini m.o. koji su proizvedeni u laboratoriju

• Razvoj cjepiva koja mogu stimulirati staničnu imunost protiv unutarstan. m.o.
• Ugradnja mikrobnih antigena u virusne vektore
• Imunizacija mol. DNA (ugrađenom u bakterijski plazmid) koja kodira mikrobni antigen
• Vezanje proteinskih antigena za monoklonska At koja ih usmjeravaju u DCs