Drs. Muhammad Yahya, Sp.

FRS, Apt
Farmasi Klinik
IFRS RSUD Dr. Soetomo
PHENYTOIN
Farmakokinetik nonliner

Pada keadaan jenuh (steady state)

Penambahan dosis  peningkatan kadar plasma yang
tidak proporsional

Perlu monitor kadar obat dalam plasma

2
FARMAKOKINETIK PHENYTOIN
Absorpsi : PO/IV
Metabolisme : di hepar
CYP2C9 enzym : 95 %
CYP2C19 enzym : 5 %
Ekskresi : di Ginjal
Vol. Distribusi : ~90 % terikat dg protein plasma
Kadar dalam plasma : 10 – 20 ug/ml
T ½ : rata-rata 22 jam

5
6
Dosis Fenitoin Na

Pd DWS : 100-300 mg po 1-2 x sehari

3-5 mg/kg BB/hari maks 600 mg sehari
pd anak : 4-8 mg/kg BB/hari

Kadar terapetik Fenitoin : 10-20 g/ml

20-30 g/ml : Nistagmus
30-40 g/ml : Ataksia
> 40 : Lethargia
Perhitungan Dosis Phenytoin
Pada Fungsi hati dan ginjal normal  Persamaan
Michaelis-Menten
Vm Css
R = S(km  Css)
R : dosis/hari (laju pemberian dosis)
Css : konsentrasi tunak obat dlm plasma
Vm : terapan laju metabolisme max dlm tubuh
K : terapan michelis menten obat dlm tubuh
S : Fraksi phenytoin yang aktif
 Hubungan bentuk sediaan dengan Bioavai-lability (F)
dan fraksi aktif phenytoin (S)

Bentuk sediaan Kandungan F S

Injeksi Phenytoin Na 1 0,92

Kapsul Phenytoin Na 1 0,92

Suspensi Asam Phenytoin 1 1

Tablet Asam Phenytoin 1 1

Penetapan VM dan KM
(metoda langsung)

R1 = Vm C1 R2 = Vm C2
km  C1 km  C2

Km = R2 - R1
R1 / C1 - R2 / C2
Steady State
Laju obat meninggalkan tubuh = laju obat
memasuki tubuh (infusi)

Jumlah perkalian t ½ untuk mencapai fraksi C p

~

Fraksi Cp~ yang dicapai Jumlah perkalian fraksi Cp~

90 3,32
95 4,32
99 6,65

Steady state dicapai 6,65 x t ½

t ½ Fenitoin = 8 - 36 (24) jam
steady state = 5 - 7 hari
Parameter Michaelis-Menten
Berdasarkan Literatur
Untuk orang dewasa dengan fungsi hati dan
ginjal normal dan ikatan protein plasma normal :
Vm = 7 mg/kg/hari
Km = 4 ug/ml
Untuk anak 6 bulan sampai 6 tahun
Vm = 12 mg/kg/hari
Km = 6 ug/ml
Untuk anak 7 tahun sampai 16 tahun
Vm = 9 mg/kg/hari
Km = 6 ug/ml
Contoh soal 1
Tn. TD umur 50 tahun, berat 75 kg (tinggi 178 cm)
mengalami simple partial seizure. Ia mendapatkan
terapi oral phenytoin kapsul. Ia mempunyai fungsi hati
dan ginjal normal. Berapa dosis regimen untuk
mencapai konsentrasi steady-state 12 ug/ml ?
Vm = 7,46 mg/kg/hari x 75 kg
= 560 mg/hari
Km = 2,35 mg/L
R (MD) = Vm Css = 560 mg/hari . 12 mg/L
S(km  Css)
0,92(2,35 mg/L + 12 mg/L)
= 509 mg/hari dibulatkan 500 mg/hari
Hasil penelitian Vm & Km (Sumarno)
Vm Anak : 9,43 mg/kg/hari
Dws : 7,46 mg/kg/hari
Km Anak : 1,36 + 0,76 mg/l
Dws : 2,35 + 1,52 mg/l

Contohsoal 2
u/ memperoleh Css Fenitoin 15 g/ml pd anak &
dewasa maka dosis Fenitoin sehari u/ anak &
dewasa ? 8,65 & 6,45 mg/kg
Pada penyakit dan kondisi yang mempengaruhi ikatan phe-
nytoin dengan protein plasma  persamaan hipoalbuminemia
C Normal Binding = C/(X.Alb + 0,1)
C Normal Binding : Konsentrasi phenytoin total yg normal (ug/ml)
C : Konsentrasi phenytoin yang diamati (ug/ml)
X : Konstanta
NonESRD  X = 0,2 bila pengamatan pd 37oC
= 0,25 pada suhu 25oC
ESRD (CLcr < 10-15 ml/min)  X = 0,1
Alb : Konsentrasi albumin

C Test = 0,1 C Normal Binding

C Test : Konsentrasi Phenytoin yang tidak terikat

C Test = (0.095 + 0,001 VPA)PHT

Penyakit dan Kondisi yang mempengaruhi ikatan phenytoin dengan plasma
protein

Hypoalbunemia Pendesakan oleh Pendesakan oleh

(<= 3 g/dl) bahan endogenous bahan eksogenus
Penyakit hati Hyperbilirubin Inetereaksi obat :
Nephrotic syndroma Joundice Warfarin
Kehamilan Penyakit hati Valporic acid
Cystic fibrosis Gangguan ginjal Aspirin > 2 g/hari
Luka bakar NSAID dng kapasitas
Malnutrisi ikatan albumin tinggi
Elderly

[Albumin] = 2,5 – 3 g/dL  Fraksi phenytoin yg tidak terikat 15 – 20 %

[Albumin] = 2 – 2,5 g/dL  Fraksi phenytoin yg tidak terikat > 20 %
Contoh soal 3
Tn. LM mengalami epilepsi dan saat ini diobati dengan
phenytoin. Ia mengalami hipoalbuminemia (konsentrasi
albumin 2,2 g/dl) dan fungsi ginjal yang jelek (ClCr 10 ml/min)
Konsenrasi total phenytoin 7,5 ug/ml. Hitung perkiraan
konsentrasi phenytoin normal untuk pasien ini.
C Normal Binding = C/(X.Alb + 0,1)
= 7,5 ug/ml /(0,1 . 2,2 g/dL+0,1)
= 23,4 ug/ml
C Test = 0,1 . C Normal Binding
= 0,1 . 23 ug ml = 2,3 ug ml
Karena hasil perkiraan lebih besar dari rentang terapetik 0,1 (10
– 20 ug/ml) maka jika memungkinkan dilakukan pengukuran
terhadap phenytoin yang tidak terikat
Loading dose (LD)
LD = Cp . V d
F. S
Px Tidak Obes  Vd = 0,7 L/kg x BB (Kg)

Px Obes  Vd = 0,7 L/Kg x ABW

= 0,7 L/kg x [IBW + 1,33(TBW-IBW)]

Obes bila % Kelebihan BB > 30 %

% Kelebihan BB = [(TBW-IBW/IBW)] x 100 % > 30%

IBW males(kg) = 50 + 2,3 [Ht (inc) – 60]

IBW female(kg) = 45 + 2,3 [Ht (inc) – 60]
Pelaksanaan Loading Dose
LD = 15 mg/kg diberikan per oral dlm 3-4
dosis bagi dengan interval tipa 2 jam
Maksimum tiap dosis oral 400 mg untuk
- meminimalkan efek samping pada GI
- Meningkatkan absorpsi

LD (IV) 10-20 mg/kg.

Dewasa  Kecepatan 40-50 mg/min
Tua  Kecepatan 20-25 mg/min

Sampling : 18-24 jam setelah LD

Tambahan Dose
BD Adult = [(Cdesired – Cactual).Vd)]/S
Contoh soal 4
Tn. BN 22 Tahun Berat 85 kg (tinggi 188 cm), mengalami partial
seizure dan ia mendapatkan terapi phenytoin Na IV. Ia
mempuanyai fungsi hati dan ginjal normal. Mendapatkan LD
Phenytoin Na (1000 mg) dan MD 300 mg/hari selama 5 hari,
Konsentrasi phenytoin = 5,6 ug/ml perubahan aktivitas seizure
diamati. Hitung tambahan phenytoin untuk mendaptkan
Konsentrasi phenytoin 15 ug/ml.

Vd = 0,7 L/kg . 85 Kg = 60 L

BD = [(Cdesired – Cactual).Vd)]/S
= [(15 mg/L – 5,6 mg/L).60 L]/0,92
= 613 mg dibulatkan 600 mg/hari
dengan kecepatan injeksi 50 mg/menit
Penentuan kadar Phenytoin
dalam plasma
Obat dalam plasma berada dalam keadaan
steady state
Sampel darah diambil 6-8 jam setelah dosis
terakhir

21
Pnyesuaian Dosis Phenytoin
(Titrasi Dosis)
Dosis awal 5 mg/kg/hari
Jika konsentrasi dlm darah < 7 ug/ml
Dosis ditambah 100 mg/hari
Jika dosis dalam darah 7 – 12 ug/ml
Dosis ditambah 50-100 mg/hari
Jika Konsentrasi dlm darah > 12 ug/ml
Dosis ditambah 30-50 mg/hari
Penyesuaian Dosis Phenytoin
(Pseudolinier Farmakokinetik)
Memperkirakan konsentrasi serum total yang baru kemudian
ditambah atau dikurangi 15 % - 33 % untuk penambahan atau
pengurangan dosis
CSS new = (Dnew/Dold) Css old

CSS new : Konsentrasi steady state yang diharapkan (ug/ml)

Css old : Konsentrasi steady state yang diukur (ug/ml)
Dnew : Dosis phenytoin baru yang diresepkan (mg/hari)
Dold : Dosis Phenytoin yang diresepkan pada saat itu
(mg/hari)
 Contoh soal 5
 Ny. GF umur 35 tahun, berat 55 kg (tinggi 157 cm) mengalami serangan tonik-
klonik . Ia mendapatkan terapi oral phenytoin. Ia mempunyai fungsi hati dan
ginjal normal. Pasien diberikan resep dengan dosis phenytoin Na kapsul 300
mg/hari selama 1 bulan. Konsentrasi total Stady-state 10,7 ug/ml. Pasien
bermasalah dengan dosis regimen. Dosis regimen yang disarankan untuk
mencapai konsentrasi phenytoin steady-state pada rentang terapetik adalah ?
 Css old = 10,7 ug/ml (berada dalam rentang 5 – 12 ug/ml)
 dosis yang ditambahkan 100 mg/hari
shg Dold = 300 mg/hari
Dnew = 300 + 100 mg/hari
 CSS new = (Dnew/Dold) Css old
= (400 mg/hari/300 mg/hari) . 10,7 ug/ml
= 14,3 ug/ml
 Karena Farmakokinetik michaelis-Menten maka konsentrasi serum yang
diharapkan 1,15 – 1,33 kali lebih besar dari yangperkirakan
= 1,15 (14,3) – 1,33 (14,3) ug/ml
= 16,4 – 19 ug/ml
Phenytoin