EVROPSKI UNIVERZITET KALLOS TUZLA

MEDICINSKI FAKULTET
MEDICINA

FARMAKOLOGIJA INFLAMACIJA

MENTOR: Student:

Doc.dr Eldina Halilović Sandro Schwingenschloegl

Tuzla,novembar, 2022 Aida Bećović
Uvod

Protuupalni lijekovi mogu se prikladno podijeliti na

sedam glavnih skupina:
• Lijekovi koji inhibiraju enzim ciklo-oksigenaze (COX)– nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) i coxibs.
• Antireumatoidni lijekovi – tzv. antireumatski lijekovi (DMARD), zajedno s nekima imunosupresivima
• Glukokortikoidi.
• Anticitokini i druga biofarmaceutska sredstva.
• Antihistaminici koji se koriste za liječenje alergija i upala.
•Lijekovi koji se posebno koriste za kontrolu gihta.
Inhibitori Ciklo-Oksigenaze
Iako postoje razlike između pojedinih NSAID-ova,
njihova primarna farmakologija povezana je s njihovom zajedničkom sposobnošću inhibiranja enzima COX, čime se
inhibira biosinteza prostaglandina i tromboksana.
COX-1 je konstitutivni enzim izražen u većini tkiva, uključujući krvne trombocita.
Uloga mu je prvenstveno u održavanju homeostaze tkiva. Odgovoran je za proizvodnju prostaglandina koji su
uključeni u želučanoj citoprotekciji, agregacija trombocita , autoregulaciji bubrežnog protoka krvi i pokretanje parturacije.
Nasuprot tome, COX-2 se inducira u upalnim stanicama kada se aktiviraju upalni citokini – interleukin (IL)-1 i faktor
tumorske nekroze (TNF)-α. Stoga se razmatra da će izoform COX-2 biti uglavnom odgovoran za proizvodnju
prostanoida,koji su posrednici upale .Ima i funkciju u bubrezima gdje održava homeostazu bubrega i ima nedifinisanu ulogu
u CNS-u.
Terapijski efekti

-Protivupalni efekti su bazirani na inhibiciji COX-2 pa i prema tome prostaglandina. Sulindac (lijek) može također vezati
slobodne radikale kisika za sebe i prema tome smanjiti tkivno oštećenje koje nastaje tokom inflamacije.
-Neuroni u hipotalamusu kontroliraju ravnotežu između proizvodnje topline i gubitak topline, čime se regulira normalno
tjelesna temperatura. Groznica se javlja kada postoji poremećaj ovog hipotalamičkog "termostata", koji podiže temperaturu
tijela. NSAID-ovi resetiraju ovaj termostat.
- Analgesic ili efekat protiv boli se bazira na dva mehanizma. Periferno, NSAID-ovi smanjuju proizvodnju prostaglandina
koji senzibiliziraju nociceptore na upalne posrednike kao što je bradikinin i oni su stoga učinkovit kod artritisa, burzitisa,
boli mišićnog i vaskularnog podrijetla, zubobolja, dismenoreja, bol postporođajnog stanja i bol metastaza raka u kostima.
Drugi mehanizam je slabije karakterizovan, bazira se na tome što prostaglandini senzibiliraju aferentna vlakna na periferiji
organizma i prema tome pojačavaju transmisiju signala.
Neželjena dejstva
 Perforacija i mukozna krvarenja GI trakta zbog inhibicije COX-1.
 Reakcije na koži kao erimatoza, osjetljivost na sunce, urtikaria. Više opasno ali rijeđe: Steven- Johnson sindrom,
toksična epidermalna nekroliza.
 Akutna renalna insuficijencija, nefritis, renalna papilarna nekroza, nefropatija.
 Povećavaju krvni tlak i dodatno djeluju protiv nekih antihipertenziva.
Aspirin
Aspirin je jedan od najranijih sintetiziranih anti-inflamatornih lijekova. Iako je prije korišten za to, danas je više lijek
namijenje za liječenje manjih bolova. Dodatan efekat aspirina je njegovo irreverzibilno vezanje za ciklooxigenazu, pogotovo
efektivno za platelete koje u svom životu ne mogu sintetizirati jer im fali nukleus. Prema tome aspirin ima dobro anti-
kolagulaciono dejstvo.

Farmakokinetičko dejstvo- aspirin je metaboliziran za 30 min u jetri putem esteraze iz čega nastaje salicilat, 25% je
oksidiran, mali dio je konjugiran, 25% je izbačen nepromijenjen. Antiiniflamatorno dejstvo je bazirano primarno na
inhibiciji NFkB sistema.

Neželjena dejstva
Reyev-sindrom. Također radi protiv antihipertenziva (probenecid i sulfinpirazone), može povećati koncentraciju warfarina.
Paracetamol
Paracetamol kao lijek je anomalija, iako ima dobre analgetične i antipiretične efekte, njegovo protivupalno djelovanje je
minimalno. Također nema jake efekte na Gi trakt kao drugi NSAID i ne inhibira platelete. Njegovo djelovanje je bazirano na
inhibiciji sinteze prostaglandina u CNS-u.

Paracetamol se dobro apsorbira kada se daje oralno,vrh koncentracije u plazmi s se postiže za 30-60 minuta. Plazma
poluživot terapijskih doza je 2-4 sata , ali s toksičnim dozama može se produžiti na 4-8 sati.

Neželjeni efekti:
Nisu česti, iako prolongirane doze mogu uzrokovati alergijske reakcije ili oštećenje bubrega. Toksične doze mogu biti zato
fatalne jer su vrlo hepatotoksične i nefrotoksične.
Coxibi
Mogu biti jako toksični i prema tome se koriste samo kada bolesnik ima potencijal GI krvarenja zbog djelovanja drugih
NSAID-a. Ipak i coxib može uzrokovati to krvarenje jer inhibiše COX-2 koji ima neko djelovanje na regeneraciju lezija u
GI-u.

Celekoksib i etorikoksib koriste se za simptomatsko olakšanje u liječenju osteoartritisa i reumatoidnog artritisa. Oba se daju
oralno i imaju sličan farmakokinetički profil, dobro se apsorbiraju s vršnim koncentracijama plazme postignutim unutar 1-3
h. Oni su opsežno (>99%) metabolizirani u jetri i imaju visoku tendenciju da se vežu za proteine plazme(>90%). Zajednički
neželjeni učinci mogu uključivati glavobolju, vrtoglavicu, osip i periferni edem uzrokovan zadržavanjem tekućine. Zbog
potencijalne uloge COX-2 u zacjeljivanju čireva, pacijenti s već postojećom bolesti trebaju izbjegavati coxibe.

Parecoxib je derivat valdecoxiba. Valdecoxib je sada je povučen, ali parecoxib je licenciran za kratkotrajno liječenje
postoperativne boli. Daje se intravenskom ili intramuskularnom injekcijom, brzo i velikom količinom (>95%) je pretvoren u
aktivni valdecoxib enzimskom hidrolizom u jetri.
Antireumatoidni lijekovi
DMARD- disease-modifying antirheumatic drugs su lijekovi najčešće iskorišćeni za liječenje reumatoidnih bolesti. Iako
se koriste tek nakon što NSAID ne djeluju.Koncept djelovanja jeste da liječe bolest, stopiraju je ili je čak okrenu a ne da
maskiraju samo simptome. Iako djelotvorni, većinom ne uspiju u onome za šta su primarno namijenjeni.Koriste
se:metotreksat, sulfasalazin, zlatni spojevi, penicilamin, klorokin i drugi lijekovi protiv malarije.
Antireumatoidni lijekovi
Metotreksat je antagonist folne kiseline sa citotoksičnom i imunosupresivnom aktivnosti. Ima korisno i
pouzdano antireumatoidno djelovanje.

Sulfasalazin, još jedan zajednički DMARD proizvodi remisiju u aktivnom reumatoidnom artritisu, a koristi se i
za hronično upalu crijeva.Vjerovatno djelomično djeluje inhibiranjem puteva COX i lipoksigenaze ili
uklanjanjem slobodnih toksičnih radikala, ali takođe smanjuju oslobađanje IL-8 miofibroblasti debelog crijeva,
što sugeriše dodatni imunosupresivni mehanizam.

Penicillamine je dimetilcistein; Proizvodi se hidrolizom penicilina i pojavljuje se u urinu nakon tretmana s

ovim lijekom. D-izomer se koristi u terapiji reumatoidne bolesti. 75% pacijenata sa reumatoidnim artritisom
reaguju na penicilamin. Terapijski efekti se vide tek nakon više nedelja, ali ne dostižući nivo do tek nakon
nekoliko mjeseci. Smatra se da penicilamin modifikuje reumatoidnu bolest djelimično smanjenje imunološkog
odgovora IL-1 generacije.

Zlato se primjenjuje kao organski kompleks, natrij aurothiomalate. Antiinflamatorni efekat se razvija sporije
preko 3-4 mjeseca. Bol i oticanje zglobova se smanjuju, a smanjuje se i progresija oštećenja kostiju i
zglobova. Mehanizam djelovanja nije jasan.
Imunosupresivi
Imunosupresivi se koriste u terapiji autoimunih bolesti bolesti, kao i za sprječavanje i/ili liječenje odbacivanja transplantata.
Pošto narušavaju imuni odgovor, oni nose opasnost od smanjenog odgovora na infekcije i mogu olakšavat nastanak malignih
ćelijskih linija. Kako god, odnos između ovih štetnih efekata i potencije u prevenciji odbacivanja transplantata varira kod
različitih lijekova.

Većina ovih lijekova djeluje u fazi indukcije imunološkog odgovora, smanjujući proliferaciju limfocita, iako drugi također
inhibiraju aspekte efektorska faza. Postoje tri glavne grupe:
• lijekovi koji inhibiraju proizvodnju ili djelovanje IL-2 (npr.
ciklosporin, takrolimus i srodni lijekovi);
• lijekovi koji inhibiraju ekspresiju gena citokina (npr.
kortikosteroidi);
• lijekovi koji inhibiraju sintezu purina ili pirimidina (npr.
azatioprin, mikofenolat mofetil, leflunomid).
Anticitokini
Mnogi neutraliziraju rastvorljive citokine. Adalimumab, certolizumab, pegol, golimumab, etanercept i infliksimab ciljaju TNF-
α;anakinra, sekukinumab i kanakinumab ciljaju IL-1; tocilizumab, IL-6 i ustekinumab, ILs-12 i -23. Abatacept,alemtuzumab,
baziliksimab, belatacept, daklizumab I natalizumab ciljaju T ćelije, ili ometaju aktivaciju, proliferaciju ili emigraciju.
Rituksimab i belimumab ciljaju B ćelije.

Postoji određena debata o preciznoj prirodi mete anti-TNF agenasa. Neki ciljaju i rastvorljive I membranski vezane oblike TNF-
a dok su drugi selektivniji. Antitijela koja ciljaju TNF vezan za membranu (npr.infliksimab i adalimumab) mogu ubiti ćeliju
domaćina lizom indukovanom komplementom.

Kao proteini, nijedan od ovih lijekova se ne može davati oralno. Administracija je obično subkutanom injekcijom ili
intravenskom infuzijom i njihovi farmakokinetički profili se veoma razlikuju. Režimi doziranja se razlikuju, ali anakinra se
obično daje svakodnevno, efalizumab I etanercept jednom ili dva puta sedmično, adalimumab, certolizumab pegol,infliksimab i
rituksimab svake dvije sedmice, i abatacept, belimumab, golimumab, natalizumab i tocilizumab svakog mjeseca. Ponekad
udarna doza ovih lijekova daje se kao preliminarna za redovnu administracija.
Lijekovi za liječenje gihta
Giht je porodično metaboličko oboljenje koje se karakteriše napadima akutnog artritisa. Akutni artritis
nastaje usljed deponovanja mono-natrijum-urata u zglobovima i hrskavicama. Ovo stanje može biti udruženo
sa stvaranjem uratnih kalkulusa u bubrezima I sa povišenjem koncentracije mokraćne kiseline u krvi. U
terapiji gihta koriste se sljedeći lijekovi:

- Kolhicin,

- Urikozuricl (Probenecid und Sulfinpirazon).

- Alopurinol i - Nesteroidni antireumatici.

Kolhicin je alkaloid izolovan iz biljke Colchicum automnale (jesenji šafran).

Ovaj lijek dramatično otklanja bol i zapaljenje kod gihtičnog artritisa, ali ne djeluje kod
drugih oblika artritisa. Umjesto kolhicina može se. primjeniti indometacin. Moguća je i
kombinovana primjena ova dva lijeka. Neželjeni efekti kolhicina jesu nauzeja, povraćanje,
bol u trbuhu, dijareja, opadanje kose, depresija kostne srži i periferni neuritis..
Urikozurici su lijekovi koji pojačavaju izlučivanje mokraćne kiseline i time smanjuju depoe
urata kod bolesnika sa uričnim tofima. Najpoznatiji lijekovi sa urikozuričnim dejstvom su
probenecid i sulfinpirazon. Direktna posljedica takvog dejstva jeste smanjenje tofa i
smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u krvi. Neželjeni efekt oba lijeka jeste nadražaj
gastrointestinalnog trakta.
Alopurinol inhibiše jedan enzim od koga zavisi produkcija mokraćne kiseline u organizmu. Time
se postiže smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u krvi i smanjenje ukupnog depoa urata
u organizmu bolesnika. Indikacija za alopurinol je hronični giht sa izraženim tofima. Neželjeni
efekti alopurinola su nauzeja, povraćanje, dijareja, periferni neuritis, depresija kostne srži i
aplastična anemija. Zbog vezivanja za očno sočivo alopurinol može prouzrokovati pojavu
katarakte. Na samom početku liječenja alopurinolom moguća je pojava akutnog napada gihta.
To je razlog da se terapija alopurinolom često započinje kombinovanom primjenom kolhicina i
alopurinola, a posle nekoliko dana nastavlja se samo sa primjenom alopurinola. Nesteroidni
antireumatici, a posebno indometacin i ibuprofen, koriste se u terapiji gihta.
Prikaz slučaja
Tok reumatoidnog artritisa se može komplicirati ekstra-artikularnim manifestacijama, koje
daju dodatni teret morbiditetu i mortalitetu. Kod ovog oboljenja kardiovaskularna i zarazna
oboljenja su najčešće komplikacije. Međutim, plućne komplikacije, koje su treća vodeća
komplikacija su priznate kao glavni uzrok smrtnosti u bolesnika s reumatoidnim artritisom.
Bolesnica životne dobi 74 godine se unazad 5 godina ambulantno liječi od reumatoidnog
artritisa drugog anatomskog i funkcionalnog stadija. Pod redovnim je reumatološkim
kontrolama i redovno koristi preporučenu terapiju (Metotrexat, Sulfasalazin, Glikokortikoide i
Lefl unomid). Sada hospitalizirana zbog brzog zamaranja, osjećaja nedostatka vazduha i
povremenog suhog kašlja, te umjereno jakih i tupih bolova u oba ručna zgloba, kao i svim
sitnim zglobovima obje šake. Navedene tegobe su se javile prije 4 mjeseca. U fizikalnom
nalazu se evidentiraju bljedilo kože i vidljivih sluznica, zadebljanje i palpatorna bolnost ručnih
zglobova, ulnarna devijacija svih metakarpofalangealnih zglobova obostrano i grube krepitacije
u oba koljena zgloba. Zaključi se da se radi o egzacerbaciji reumatoidnog artritisa s
vrijednostima DAS28: 6,99. Auskultatorni nalaz nad plućima otkrije bilateralno i difuzno
oslabljen disajni šum s finim kasno-insipiratornim pukotima.
Prikaz slučaja
U laboratorijskim nalazima se evidentira sideropenijska anemija, albumino-globulinska
disocijacija, te povišene vrijednosti C-reaktivnog proteina i anticitrulinskih antitijela.
Svi parametri spirometrijskog nalaza su bili u fi ziološkim granicama, a u acido-baznom
statusu se pronađu blaga alkaloza, hipekapnija i hipoksija. EKG i ehosonografski nalaz
su bili u fiziološkim granicama. Radiografski snimak pluća objektivizira difuzne fi
brozne promjene plućnog parenhima obostrano. Ove promjene se dokažu i visoko-
rezolutnim CT snimkom grudnog koša, koji evidentira znake plućne fibroze na
periferiji, brojne subpleuralne fibrozne promjene, zadebljanje zida subsegmentalih
bronha i brojne trakcione bronhiektazije. Pregled preparata sputuma obojene po
metodi Ziehl-Nilsen ne evidentira postojanje Mycobacterium tuberculosis, ali se u
nalazu urinokulture evidentira postojanje signifi kantne miješane infekcije s
Acinetobacter baumanni i Escherichia coli.
Prikaz slučaja
Na osnovu anamneze, fizikalnog nalaza, laboratorijskih i radioloških pretraga, a u
konsultaciji s pulmologom, postavi se dijagnoza inicijalnog stadija plućne fibroze, te se
uključi inhalatorna kortikosteroidna terapija Ciklesonidom u jednokratnoj dnevnoj dozi
od 160 mcg. Pored ovoga potvrdi se ranije postavljena dijagnoza reumatoidnog
artritisa u drugom anatomskom i funkcionalnom stadiju. Preporuči se nastavak terapije
Leflunomid tabletama, te tabletama Glikokortikoida, u jednokratnoj dnevnoj dozi od
20 mg i 12 mg, respektivno. Preporuči se isključenje Metotreksata i Sulfasalzina iz
dalje terapije. Također je preporučeno uraditi kontrolni HR-CT snimak grudnog koša za
6 mjeseci. Razumijevanje plućne fibroze nastale u bolesnika s reumatoidnim artritisom
se brzo razvija u svjetlu tekućih istraživanja. Tako se ovo stanje sve više prepoznaje
kao klinički entitet povezan sa značajnim morbiditetom i mortalitetom, a što postavlja
nove dijagnostičke i terapijske izazove za ljekara kliničara.
HVALA NA PAŽNJI