ARAŞİDONİK ASİD METABOLİZMASI ve

NON-STEROİDAL ANTİİNFLAMATUVAR
İLAÇLAR

Doç. Dr. Nil Hocaoğlu Aksay

Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı
Araşidonik asid metabolizması ve
etki eden ilaçların farmakolojisi
Eikozanoidler
 Yunanca “eicosa” = 20,

 Yirmi karbonlu yağ asidlerinden türeyen, güçlü

biyolojik etkinlik gösteren endojen maddelerdir,
 Siklooksijenaz ürünleri, lipooksijenaz ürünleri,
P450 monooksijenaz enzim ürünleri.
 Bazı fizyolojik olayların kontrolünde ve bazı
inflamatuvar olayların modülasyonunda görev alan
mediyatörlerdir.
Araşidonik asid
 =Araşidonat = 5,8,11,14-eicosatetraenoic acid,

 Yirmi karbonlu, 4 adet çift bağ içeren unsatüre yağ

asidi,
 Hücre içinde fosfolipid havuzunda bulunur, serbest
konsantrasyonu çok az,
 Metabolitleri; Prostaglandinler, tromboksanlar,
lökotrienler ve diğer ürünler (lipoksinler).
 Prostanoid = Prostaglandinler + Tromboksanlar.
(Stabil olmayan endoperoksidler)
Siklooksijenaz ürünleri = Prostanoidler

 Prostaglandinler,
(primer: E,F,D)
(sekonder: A,B,C),
Prostasiklinler (Prostaglandin İ1,İ2,İ3)
Tromboksanlar (TxA1, A2, A3)

 Siklooksijenaz enzimleri COX-1 ve COX-2

(=Prostaglandin G/H sentaz)
Bronkokonstruksiyon, Vazodilatasyon, Vazokonstruksiyon,
Miyometriyal kasılma Hiperaljezi Trombotik

Trombosit agreg. inh., Trombosit agreg. inh.,

Vazodilatasyon Vazodilatasyon,
Hiperaljezi
Eikosanoidlerin inflamasyondaki rolleri

 İnflamasyon bulgularını hatırlayalım; Kalor (sıcaklık artışı), dolor (ağrı),

tumor (şişlik) ve rubor (kızarıklık).

Kızarıklık — Kısa sürede vazokonstrüksiyon (TXA2) Vazodilatör PGE2 ve

LTB4 salınımı Kan damarlarının kan ile doluşu Kızarıklık.

Şişlik — Kan damarlarında geçirgenlik artışı (LTB4) Dokuda şişlik.

Ağrı — COX-2 aktivitesinde artışı (sitokinler) PGE2 artışı Ağrı

nöronlarında duyarlılık artışı.
Sıcaklık artışı — PGE2 artışı (PGE2 piretik bir ajandır).
COX-1 (Stabil)

 GİS epitel hücrelerinde,

damar endotelinde,
trombositlerde,
böbrek glomerül ve tubulus hücrelerinde,
vezikula seminaliste görece fazladır.

 Koruyucu veya fizyolojik işlev görür, hemostaza

katkıda bulunur.
 NSAİİ’ ların bağlanması reversible’dır.
COX-2 (İndüklenebilir)

 Santral sinir sisteminde (omurilikte arka boynuz

hücrelerinde),
böbrekte (tubulus ve toplayıcı kanal hücrelerinde),
GİS kanal mukozasında epitel hücreleri dışında,
overlerde, uterus kasında,
vas deferenste görece fazladır.

 İnflamatuvar uyarıyı çok güçlü bir şekilde indükler.

 NSAİİ’ ların bağlanması irreversible’dır.
Prostanoidlerin Fizyolojik ve Patolojik
Olaylardaki Rolleri

 İnflamasyonda artar (kemotaktik, lökotaktik etki…),

 Dolaşımın lokal homeostazı ve hipertansiyon,
 Tromboz ve ateroskleroz,
 Böbrekten su ve Na+ atılımının düzenlenmesi,
 Diabetes mellitus,
 Dismenore,
 Kansere bağlı hiperkalsemi…
Prostanoidlerin klinikteki kullanımları

 Jinekolojik ve Obstetrik;
- Gebeliğin sonlandırılması (gemeprost, misoprostol=PGE 2 analoğu),
- Doğum indüksiyonu (dinoproston, misoprostol),
- Postpartum kanama (karboprost).

 Gastrointestinal;
- NSAİİ ilaçlara bağlı GİS irritasyonunu önlemek (misoprostol)

 Kardiyovasküler;
- Konjenital kalp anomalisi olanlarda cerrahi işleme kadar duktus
arteriozusun açıklığının korunması (alprostadil=PGE 1),
- Trombosit agregasyonunun inhibisyonu (epoprostenol=PGI 2),

 Oftalmik;
- Açık açılı glokomda (latanoprost göz damlası)
COX inhibitörlerinin klinikteki kullanımı
 Analjezi,

 Antipiretik etki,

 Antiinflamatuvar etki.
 NSAİ İlaçlar
 Narkotik olmayan analjezikler (!)
 Analjezik, antiinflamatuvar, antipiretik etkili,
 Glukokortikoidlerle karşılaştırıldığında;
antiinflamatuvar etkisi az,
analjezik etkisi fazladır.
 Avantajları:
Uzun süre kullanılabilmeleri,
İlaç bağımlılığı yapmamaları,
Analjezik etkinin yanı sıra antiinflamatuvar etki göstermeleri,
Terapötik etkilerine karşı tolerans gelişmemesi.
NSAİİ etkileri

 Prostaglandin sentez inhibisyonu,

 Nötrofil lökosit aktivasyonunun Periferde
inhibisyonu,
 Lizozom membranının stabilizasyonu,
 SSS’nde prostaglandin sentezinin
inhibisyonu (Beyin ve omurilikte
siklooksijenaz inhibisyonu).
Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar
 Salisilatlar
 Aspirin
Sodyum salisilat
 Para-aminofenol türevleri
 Asetaminofen (parasetamol)
 Fenasetin
 Pirazolon türevleri
 Profenler
 Fenilasetik asid türevleri
 Oksikamlar
 COX-2 inhibitörleri
Siklooksijenaz İnhibisyonu

1. COX-1 ve COX-2 nin reverzibl kompetitif

inhibisyonu (Mefenemik asid, ibuprofen)
2. İrreverzibl asetilasyon (aspirinin COX-1 ve COX-2
ye bağlanması)
3. Zamana bağımlı olarak COX-1 ve COX-2 nin yavaş
inhibisyonu (indometazin)
4. Özgül inhibisyon (COX-2 spesifik celecoxib)
Aspirin
 Antiiflamatuvar, analjezik ve antipiretik etkili,
 COX-1 ve COX-2 nin irreverzibl inhibisyonu,
 Trombositler aspirine bağlı COX inaktivasyonuna
çok duyarlı,
 Çok küçük dozları antitrombositik etkili,
 Yüksek doz aspirinin antiinflamatuvar etkisi güçlü,
 GİS yan etkileri PGE2 sentez inhibisyonuna bağlı,
 Reye sendromu (!)
Parasetamol (Asetaminofen)

 Antipiretik ve analjezik etkili, antiinflamatuvar

etkinliği çok az veya yok,
 Peroksidlerden fakir ortamlarda (hipotalamus ve
omurilik) prostaglandin sentezini inhibe eder,
 Aşırı dozda hepatotoksik (akut karaciğer nekrozu)
etkili,
 Hepatotoksik etkiden p-450 enzim sistemi
aracılığıyla oluşan metaboliti n-asetil-p-
benzokinoneimin (NAPQI) sorumlu.
Metamizol sodyum (Dipiron)

 Analjezik etkinliği güçlü, antiinflamatuvar etkinliği

zayıf,
 Analjezik etkisi periakuaduktal gri maddeden
omuriliğe inen ağrı inhibitörü yolakları inhibe
etmesine bağlı,
 IV yolla verildiğinde anaflaktik şoka neden olabilir,
 Agranülositoz yapıcı etkisi nedeniyle ABD’nde
yasaklanmıştır.
NSAİİ’ın Ortak Yan Etkileri-1

 GİS irritasyonu, kanaması ve ülserojenik

etki
- Mide mukozasının irritasyonu (analjezik
gastropatisi, ülser vb)
- PGI2 ve PGE2 sentezinin inhibisyonu ile

 Alerjik reaksiyonlar
- “Aspirine duyarlı astma”
- Ürtiker, anjioödem
Lipooksijenaz ürünleri
 Lipooksijenaz enzimi; Akciğer, trombosit, mast
hücreleri ve lökositlerde bulunur.
 5-HPETE (Hidroperoksieikozatetraenoik asid), 5-
HETE (Hidroksieikozatetraenoik asid),

 Lökotrienler (LTA4, B4, C4, D4, E4)

Primer LT Sisteinli lökotrienler

=Kemotaksin
Aşırı
duyarlılık
 Trombosit Lökosit
lipooksijenazı lipooksijenazı

Primer LT

HPETE: Hidroperoksieikozatetraenoik asid

HETE: Hidroksieikozatetraenoik asid
Lökotrienlerin organ etkileri

 Solunum sistemi;
- Bronkokonstrüksiyon (LTC4 ve LTD4 > LTE4),
- Bronşiyal sekresyon artışı,

 Kardiyovasküler;
- LTC4 ve LTD4, i.v. verildiğinde kan basıncında hızlı düşüş,
- Koroner damarlarda vazokonstrüksiyon,
- Vasküler geçirgenlikte artış,

 İnflamatuvar döngü;
- LTB4 güçlü kemotaktik etkili,
- Makrofaj ve lökositlerde proliferasyon artışı,
- Nötrofillere toksik oksijen radikallerinin oluşumunda artış,
- RA, psoriazis, ülseratif gibi hastalıklarda inflamatuvar eksuda artışı.
Rol aldıkları hastalıklar:

 Bronşiyal astma,
 Aşırı duyarlılık reaksiyonu,
 Psoriyazis,
 Ülseratif kolit,
 Romatoid artrit,
 Gut artriti…
Lökotrienlerin Etkilerini Azaltma

 5-Lipooksijenaz inhibitörleri (zileuton): Ülseratif

kolit, bronşiyal astım ve alerjik rinit tedavisi,

 Lökotrien reseptör antagonistleri (zafirlukast):

bronşiyal astım tedavisi,

 5-Lipooksijenaz aktive edici protein (FLAP)

inhibitörleri (deneysel)

 Fosfolipaz A2 inhibitörleri (kortikosteroidler,

mepakrin, klorokin)
 LÖKOTRİEN BİYOSENTEZİ

Kortikosteroidler
Zileuton

Zafirlukast

HPETE: Hidroperoksieikozatetraenoik asid

HETE: Hidroksieikozatetraenoik asid