HEPARIN

Farmakologija, toksikologija in terapevtske intervencije

ALAIN ŠUMER
HEPARIN
• STANDARDNI HEPARIN (NEFRAKCIJSKI HEPARIN).
• Heparin se poveže v kompleks z antitrombinom lll,
katerega sposobnost vezave trombina in ostalih
koagulacijskih faktorjev se zaradi tega pomebno zmanjša.
• Učinek heparina na koagulacijo spremljamo z določanjem
aktiviranega tromboplastinskega časa (APTC).
• Antidot standardnega heparina v primeru hude krvavitve
je protamin sulfat.
• Pomemben stranski učinek zdravljenja s heparinom je
tudi trombocitopenija.
HEPARIN
• FARMAKODINAMIKA (STANDARDNI HEPARIN).
• Heparin je sulfatni glukozaminoglikan, sestavljen iz D-
glukozamina in uronske kisline (Dglukuronska ali L-iduronska
kislina), ki sta povezana z beta-glikozidnimi vezmi. Skoraj vsi
glukozaminski ostanki vsebujejo sulfamidne vezi, medtem
ko je manjše število glukozaminskih ostankov N-acetiliranih.
• Zaradi svojega močnega negativnega naboja tvori komplekse
z določenimi proteini in tako spremeni njihovo biološko
aktivnost. Aktivnost antitrombina III (AT III) se s tvorbo
kompleksa s heparinom poveča približno za faktor 700.
HEPARIN
• Aktivirani AT III zavira različne proteaze z delovanjem na serin,
med njimi koagulacijske faktorje XIIa, XIa, Xa, VIIa in IIa. Faktor
VIIa je le zmerno občutljiv, medtem ko je IIa (trombin) izjemno
občutljiv na delovanje kompleksa, ki nastane med AT III in
heparinom. Celo nizki odmerki heparina pospešijo inaktivacijo
faktorjev IIa (trombin) in Xa. To pojasni učinkovitost nizkega
odmerka heparina pri profilaksi tromboembolije.
• Antikoagulacijski učinek heparina je odvisen od koncentracije
antitrombina in fibrinogena. Visoki odmerki heparina dodatno
inaktivirajo tvorbo trombina v presežku in tako preprečujejo
nastajanje fibrina iz fibrinogena. Prav tako vpliva heparin na
funkcijo trombocitov.
HEPARIN
• FARMAKOKINETIKA (STANDARDNI HEPARIN).
• Absorpcija: Heparin lahko injiciramo subkutano ali pa ga damo
intravensko z injiciranjem ali infundiranjem. Kadar ga injiciramo
ali infundiramo je njegova biološka razpoložljivost 100 %. Zaradi
svoje visoke relativne molekulske mase in negativnega
površinskega naboja se heparin ne absorbira iz črevesja, možen
pa je vnos z inhalacijo. Učinek heparina pri intravenskem
injiciranju nastopi takoj, pri subkutani uporabi pa učinek
heparina nastopi v 20-60 minutah po dajanju. Poročali so, da je
razpolovni čas 90-120 min. Odvisen je od dejansko
uporabljenega odmerka, delovanja jeter in ledvic ter od
kliničnega stanja bolnika.
HEPARIN
• Porazdelitev: Heparin je močno vezan na plazemske
proteine (LDL, globuline, zlasti na antitrombin in
fibrinogen). Po podatkih naj bi bil porazdelitveni
volumen pri odraslih približno 0,07 l/kg.
• Biotransformacija in izločanje: Pri parenteralni
uporabi se heparin izloči iz krvi z absorbcijo v
retikuloendotelijski sistem, z razgradnjo s
heparinazami v jetrih in z urinom, v glavnem v obliki
depolimeriziranega inaktiviranegaheparina. Heparin
se izloča z glomerularno filtracijo in tubulno sekrecijo.
HEPARIN
• NIZKOMOLEKULARNI HEPARIN (NMH).
• Sem prištevamo enoksaparin, dalteparin in nadroparin.
• Za razliko od standardnega heparina, nizkomolekularni heparini
zavirajo predvsem delovanje faktorja Xa in manj trombina.
• Učinek na antikoagulacijo je zato bolj predvidljiv in laboratorijsko
spremljanje ni potrebno.
• Če nujno potrebujemo oceno stopnje antikoagulacije, lahko
določimo aktivnost faktorja Xa.
• Ob nizkomolekularnih heparinih je tudi manj stranskih učinkov,
predvsem krvavitev.
• Kot antidot v primeru hudih krvavitev pride v poštev protamin
sulfat, ki pa zavre le 60 - 70% heparinske aktivnosti.
HEPARIN
• FARMAKODINAMIKA (NMH: FRAGMIN).
• Antitrombotični učinek natrijevega dalteparinata temelji
predvsem na njegovi sposobnosti, da poveča zaviranje
faktorja Xa in trombina.
• Dalteparin predvsem poveča zaviranje faktorja Xa, v
manjši meri pa vpliva na podaljšanje časa za nastanek
strdka v plazmi (APČ).
• Dalteparin ima v primerjavi s heparinom relativno majhen
vpliv na delovanje trombocitov in zlepljanje trombocitov
ter s tem majhen učinek na primarno hemostazo.
HEPARIN
• FARMAKOKINETIKA (NMH: FRAGMIN).
• Absorbcija: Absolutna biološka uporabnost, določena
na podlagi aktivnosti anti-Xa, je bila pri zdravih
prostovoljcih 87 % ± 6 % pri subkutanem injiciranju v
primerjavi z intravensko uporabo. Povečanje odmerka
z 2.500 na 10.000 i.e. je povečalo AUC anti-Xa, ki je
bilo za eno tretjino večje od proporcionalnega
povečanja AUC.
• Porazdelitev: Volumen porazdelitve aktivnosti anti-Xa
pri dalteparinu je 40-60 ml/kg.
 Različne doze Fragmina, ki so na voljo
FRAGMIN® Vir:
https://www.dicardiology.com/product/fda-clear
s-first-anticoagulant-pediatric-patients-vte-or-pe
(30.11.2021)
HEPARIN
• Biotransformacija: Po intravenskem odmerku 40 in 60 i.e./kg je bil
povprečni končni razpolovni čas izločanja 2,1 ± 0,3 ure oziroma 2,3 ±
0,4 ure. Pri subkutanem odmerjanju so opazili daljši navidezni
razpolovni čas izločanja (3 do 4 ure), verjetno zaradi zapoznele
absorpcije
• Izločanje: Dalteparin se izloča predvsem skozi ledvice, vendar pa
biološka aktivnost fragmentov, izločenih skozi ledvice, ni dobro
opredeljena. Manj kot 5 % aktivnosti anti-Xa je zaznati v urinu.
Povprečni plazemski očistki dalteparina (aktivnosti anti-Xa) so bili pri
zdravih prostovoljcih 24,6 ± 5,4 oziroma 15,6 ± 2,4 ml/h/kg (po
enkratnem intravenskem bolusu 30 oziroma 120 anti-Xa i.e./kg).
Ustrezni povprečni razpolovni časi izločanja so bili 1,47 ± 0,3 oziroma
2,5 ± 0,3 ure.
 • Heparin Braun 5000 i.e/ml raztopina za
injaciranje.

HEPARIN • Delteparin (Fragmin),

• Enoksaparin (Celaxane),
• Nadroparin (Fraxiparine, Fraxiparine Forte).
ANTITROMBOTIKI (ATT)
• Preprečevanje nastajanja krvnih strdkov.
• Učinkovine z antitrombotičnim delovanjem oz.
antitrombotiki; ATC klasifikacija:
• B01AD - encimi z fibrinolitičnim delovanjem (streptokinaza,
tPA: alteplaza),
• B01AC - zaviralci agregacije trombocitov antiagregacijsko
delovanje (ASK, klopidogrel, tiklopidin, dipiridamol in
kombinacije z ASK),
• B01AA - antikoagulanti oz. antagonisti vitamina K (varfarin,
acenokumarol in etilbiskumacetat).
 • Zavirajo delovanje nekaterih dejavnikov strjevanja krvi; ti
spreminjajo fibrinogen v fibrin, beljakovino, ki združi
trombocite v krvni strdek.
ANTITROMBOTIKI: • Heparin.
ANTIKOAGULANTI • Nizkomolekularni Heparin.

(AKT) • Kumarini: Varfarin (Marevan).

• Direktni zaviralci faktorja Xa: Rivaroksaban (Xarelto).
• Direktni zaviralci trombina: Dabigatran (Pradaxa).
MAREVAN™ Vir:
https://www.healthdirect.gov.au/medicines/brand/a
mt,3189011000036109/marevan
(30.11.2021)
 Vir:
XARELTO® https://commons.wikimedia.org/wiki/File:X
arelto_20_mg_tbl.jpg
(30.11.2021)
PRADAXA® Vir:
https://sl.medicineofme.com/82-det
ails-89286
(30.11.2021)
ANTITROMBOTIKI: ANTIAGREGACIJSKA ZDRAVILA
• Zmanjšujejo zmožnost trombocitov za medsebojno zlepljenje in
tako preprečujejo nastajanje strdkov.
• Več skupin.
• Acetilsalicilna kislina - ASK (Aspirin, Aspegic, Andol, Cardiopirin).
• Klopidogrel (Plavix, Clopez).
• Prasugrel (Efient).
• Ticagrelor (Brilique).
 ANTITROMBOTIKI:
FIBRINOLITIKI
(TROMBOLITIKI)

• Uporabljamo jih za
raztapljanje že nastalih
krvnih strdkov, po
navadi v bolnišnici,
intravenski injekciji, za
ponovno odprtje
zamašene žile.
• Intravensko ali
neposredno v zamašeno
žilo.

• tPA: Alteplaza (Actilyse).

 PROTAMIN
• Protamin je beljakovina, bogata z argininom, ki se najpogosteje uporablja v obliki
klorida ali sulfata.
• Protamin je treba dati zelo previdno in samo za življenje ogrožujoče krvavitve, saj je
popolna nevtralizacija heparina povezana z večjim tveganjem za nastanek tromboze.
• Pretiravanje s protaminom lahko sproži fibrinolizo in to samo po sebi povzroči
povečano nagnjenost h krvavitvam.
• Prehitro i.v. injiciranje protamina lahko povzroči padec krvnega tlaka, bradikardijo,
dispnejo in občutek nelagodja. Protamin se iz krvnega obtoka izloča hitreje kot
heparin. Učinek nevtralizacije mora biti nadzorovan z določevanjem trombinskega
časa in aPTČ.

• Protaminijev sulfat LEO Pharma 1400 anti-heparin i.e./ml raztopina za injiciranje

infundiranje (5ml ampula).
1. Kateri antidot se uporablja za heparin?

a) Magnezijev sulfat
b) Protamin sulfat
c) Titalinov sulfat
d) Kalcijev sulfat
e) Ni znanega antidota
2. Kaj je pomemben stranski učinek z zdravljenjem s heparinom?

a) Ulkusni sindrom
b) Nevtropenija
c) Krvavitve
d) Trombocitopenija
e) Ni stranskih učinkov
3. Kaj so antitrombotiki?

a) Zdravila, ki povzročajo krvne strdke

b) Zdravila proti vnetju
c) Zdravila, ki preprečujejo krvne strdke
d) Uporabljajo se zgolj za lajšanje bolečin
e) Preprečujejo sintezo beljakovin
4. Kaj je protamin?

a) Učinkovina za lajšanje bolečin

b) Encim za razgradnjo trombocitov
c) Beljakovina, ki se povzroča homeostazo
d) Beljakovina, bogata z argininom, ki se najpogosteje
uporablja v obliki klorida ali sulfata
e) Preprečuje razvoj metabolne acidoze
5. Kaj povzroča prehitro injeciranje protamina (možnih več odgovorov)?

a) Dispnejo
b) Bradikardijo
c) Tahipnejo
d) Hipertenzijo
e) Apnejo
f) Hipotenzijo
g) Smrt
LITERATURA
• Centralna baza zdravil - CBZ: povzetki glavnih (temeljnih) značilnosti zdravila –
SmPC (Summary of Product Characteristics). Dostopno:
http://www.cbz.si/zzzs/pao/bazazdr2.nsf/o/6A6358477DA969C5C12579C2003F
684F/$File/s-023689.pdf (30.11.2021)
• Hoffman M, Monroe III DM. A Cell-based Model of Hemostasis. Thromb
Haemost 2001;85:958–65
• Hunt BJ. Bleeding and Coagulpoathies in Critical Care, N Engl J Med 2014; 370:
847–59
• Kaul S, Shah PK. Low molecular weight heparin in acute coronary syndrome:
evidence for superior or equivqlent efficacy compared with unfractionated
heparin. J Am Coll Cardiol 2000;35:1699-712.
• Košnik M. et al. Interna medicina. In: Zver S. Bolezni krvi in krvotornih organov,
Medicinska fakulteta, Slovensko zdravniško društvo, Knjigotrštvo Buča d.o.o.;
2018. p. 1099–1247.
• Kozak M, Dovč-Drnovšek T, Gmeiner Stopar. S heparinom povzročena
trombocitopenija – HIT. Zdrav vestn 2008; 77: 239–45
LITERATURA
• Mavri A. Priprava na invazivne posege. In: Mavri A. Antikoagulacijsko
zdravljenje. Ljubljana: Slovensko zdravniško društvo; 2017:35–42.
• Moore HB, Moore EE, Gonzalez E, Chapman MP, Chin TL, Silliman CC, et al.
Hyperfibrinolysis, physiologic fibrinolysis, and fibrinolysis shutdown: The
spectrum of postinjury fibrinolysis and relevance to antifibrinolytic therapy J
Trauma Acute Care Surg. 2014;77(6):811–7.
• Noč M. Uporaba zdravil z vplivom na hemostazo v sodobni kardiologiji.
Dostopno: http://www.ztm.si/uploads/publication/1018/1033.pdf (29.11.2021)
• Schaffer AI, Ali NM, Levine GN. Hemostasis, thrombosis, fibrinolzsis, and
cardiovascular disease. In: Braunwald E, Libby P, eds. Cardiovascular disease and
disorders of other organ systems. Pp 2099-2132.
HVALA ZA POZORNOST