Fenotipet e Astmës

PROF. ASS. DUKAGJIN R. ZOGAJ

KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 1

Astma është mjaft e zakonshme dhe përshkruhet më
mirë si një sindrom me një prezantim heterogjen, se sa si
një sëmundje e vetme.
Megjithëse shumica e individëve mund të menaxhohen
në mënyrë efektive duke përdorur një qasje të orientuar
drejt kujdesit, ata me sëmundjen më të rëndë mund të
përfitojnë nga një terapi më me synime.
Prezentimi I im sot përshkruan kuptimin tonë të
tanishëm se si mund të përdoren fenotipet e astmës
(karakteristikat e vëzhgueshme) dhe endotipet
(mekanizmat biologjikë të veçantë) për të fituar njohuri
mbi patobiologjinë e astmës dhe terapi të personalizuar.

KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 2

Kuptimi ynë për heterogjenitetin e astmës po rritet.
Koncepti i fenomenit të astmës është bërë më kompleks,
duke përfshirë tiparet klinike dhe biologjike.
Disa endotype të astmës (p.sh., mycosis alergjike
bronkopulmonare, astma aspirin-senzitive, astmë e rëndë e
vonuar hipereozinofilike, etj.) janë propozuar, por jane te
nevojshme hulumtime te metutjeshme për të përcaktuar
mekanizmat specifikë që bazohen në patogjenezën e astmës.
Terapi te ndryshme biologjike që synojnë disa fenotipe janë
në zhvillim dhe pritet të zgjerojnë diapazonin tonë për
trajtimin e astmës së rëndë.
Stratifikimi i subtipeve të astmës në fenotipet dhe endotipet
duhet të lëvizë fushën përpara në drejtim të trajtimit më
efektiv dhe të personalizuar.
KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 3
RISHIKIMI I PËRKUFIZIMIT TË ASTHMËS
Astma është parë më heret si një sëmundje e vetme e
karakterizuar nga inflamacioni kronik i rrugëve ajrore dhe
rimodelimi i rrugëve të frymëmarrjes.
Në fakt, edhe disa dekada më parë, kjo u pa si një avancim në
kuptimin e patobiologjisë, që kur terapia anti-inflamatore u
zhvendos në ballë të menaxhimit.
Kohët e fundit, hulumtuesit kanë vertetuar se një pikëpamje e tillë
është e thjeshtë dhe nuk përbën heterogjenitetin e sëmundjes.
Tani Astma shihet si shumëdimensionale, duke përfshirë fusha
klinike, fiziologjike dhe patologjike.
Këto fusha të ndryshme mund të bashkëjetojnë, por jo
domosdoshmërisht të lidhura.

KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 4

Objektivat e prezentimit
1. Të vlerësohët koncepti që astma nuk është sëmundje e
vetme
2. Identifikimi I fenotipeve të astmës
3. Zhvillimi I mjekimit bazuar në fenotipet e ndryshme të
astmës

KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 5

 Cka është astma?
- Ngushtim I rrugëve të fryëmmarrjes
- Rimodelim I rrugëve të frymëmarrjes
- Prodhim I sasisë së lartë të mukusit
- Faza akute dhe kronike
- wheezing
- Kollitje
- Frymëzënje

Cka e shkakton astmën?

6 KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA"

 Astma është një nga sëmundjet më të zakonshme
kronike në fëmijëri.

Pasojat e astmës
◦   Astma afekton në aftësitë e të sëmurit në fjetje dhe
mësim
◦  Në SHBA gjatë vitit shkaktohen $56 miliard humbje
për shkak të astmës
◦   Humbje e panevojshme e ditëve të punës dhe
shkollës
◦   Hospitalizime të panevojshme

7 KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA"

KOLEGJI
8 I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA"
 Fenotipet e Astmës
ALLERGIC

Non-
ALLERGIC

KOLEGJI
9 I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA"
KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA"
10
 Fenotipet e astmës
Non-eosinophilic
Childhood

Adult
Eosinophilic
KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 11
Eosinofilet
Të rritura në sputum ose në gjakun periferik
Kortikosteroidet naïve ≥2.7% (gjak)
I: përputhja midis simptomave dhe eozinofileve ajrore
–"Fillimi i hershem – astme e fëmijërisë" dhe alergji ndaj
alergeneve ajrore
II: diskordancë, simptome të etheve
–“Fillimi I vonshëm” sëmundje jo=atopike
Rezistente në doza të mëdha të kortikosteroideve
shoqëruar me sëmundje simptomatike dhe me
ekzacerbime
Dust mites Pollens
KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 12
 Asthma Phenotypes
Non-eosinophilic
Childhood

Adult
Intrinsic
Allergic

Eosinophilic
KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 13
Si të identifikohet ky grup?
Total IgE
Totali I IgE
Ndonjëherë e raportuar si %total IgG (0.05%
normal)
60% e astmës alergjike

Dust mites Pollens

KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 14
Si të identifikohet ky grup?
Radioallergosorbant IgE (RAST)
IgE Allergen-specifike
Më e kushtueshme se prick-testi kutan
Më pak sensitive dhe specifik
Pikë racinale fillestare:
–Përcakton aeroalergjenet pozitive
–Barishtet, pluhuri, myku
–Vlera e ulët parashikuese për alergjitë e ushqimit

Dust mites Pollens

KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 15
Si të identifikohet ky grup?
prick-testi kutan për alergji
Më sensitiv dhe specifik se sa RAST
Fals negativ:
–OTC antihistaminikët (48 orë)
–Allegra, Clarinex, Zyrtec and Astelin (Azelastin)
spray nasal (5 ditë)
–Kostikosteroide (25 mg prednisone) (3 javë)
–Doza të larta të steriodeve topike (3 javë)

Dust mites Pollens

KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 16
 Cka është fenotipi I astmës?
Occupational Asthm

Beckett ë., et al., NEJM 2000 KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 17

 Astma profesionale
“work-sensitized” (high MW >5000 daltons)
IgE-mediated “asthma with latency”
“Irritant-induced” (low MW <5000 daltons)
Non IgE-mediated “asthma without latency”
Irritant asthma
Reactive airways dysfunction syndrome (RADS)
“Low-dose RADS”
“Work-exacerbated” (aggravated)
> 250 workplace culprit substances
Estimated 16% of all adult onset asthma

Toren and Blanc 2009 KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 18

what do these have in common?

KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 19

Kur duhet të bëhet testi I provokimit
te astma profesionale?

Preferohet të bëhet menjëherë pas përfundimit të

javës tipike të punës dhe brenda 24 orëve pas
lajmërimit të simptomeve

KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 20

 Asthma Phenotypes
Active panel patients with DM
Non-eosinophilic
Occupational
(non-sensitized)
Childhood

Adult
Intrinsic
Allergic
Occupational
(sensitized)

Eosinophilic
KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 21
Cka është fenotipi I astmës?
Pacient 34 vjecar
Rinit I vazhdueshëm që nga mosha 30 vjecare, rhinore e
lëngshme
Kollitje, wheezing
Pa të dhëna të mëhershme për astmë

KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 22

KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 23
KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 24
B. Ghorayeb, MD KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 25
 Rasti: Diagnoza
Ekzacerbim pas përdorimit të aspirinit apo tjeter medikamenti të grupit
NSAIDs
Fillon me kongjestion nazal dhe rhinore të lëngshme
Nuk reagon në mjekimin farmakologjik
Progresive, mund të asociohet me anosmi/mungesë e nuhatjes
Testimi IgE Specifik është negative
Polipoze Nazale
Përfshirje totale apo gati totale e kaviteteve nazale (vërehet në CT)
Një individ me fillimin e shpejtë të një sulmi të rëndë pa fyerje të
mëparshme, kërkon kujdes të menjëhershëm të urgjencës, pranim të
njësisë së kujdesit intensiv ose intubim endotraheal

KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 26

Aspirin-Exacerbated Asthma

KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 27

Astma e shkaktuar nga
Aspirina: diagnoza
Shembull i protokollit të provokimit me gojë
Doza fillestare prej 40.5 mg
Doza e dhënë në intervalin 3 orë, deri në një dozë
maksimale prej 325 mg
Afati kohor ndërmjet dozave mund të shkurtohet në 90
minuta, përveç nëse pacienti në mënyrë specifike
raporton se simptomat filluan brenda 90 minutash
Protokollet kryhen me një ose dy ditë rresht
Vëzhgimi dhe spirometria

KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 28

 Asthma Phenotypes
Active panel patients with DM
Non-eosinophilic
Occupational
(non-sensitized)
Cigarette EIA
Air pollution
Childhood

Adult
Intrinsic
Allergic
Occupational Cough
(sensitized) variant
Aspirin
Eosinophilic
KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 29
KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 30
KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 31
Obese Asthma Phenotype

Leiria, 2014 KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 32

 Asthma Phenotypes
Non-eosinophilic
Active panel patients with DM
Occupational
Obesity (non-sensitized)
Cigarette EIA
Air pollution
Childhood

Adult
Intrinsic
Allergic
Occupational Cough
(sensitized) variant
Aspirin
Eosinophilic
KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 33
KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 34
 Asthma Phenotypes
Non-eosinophilic
Active panel patients with DM
Infection-related
Occupational
Obesity (non-sensitized)
Cigarette EIA
Air pollution
Childhood

Adult
Intrinsic
Allergic
Occupational Cough
(sensitized) variant
Aspirin
Eosinophilic
KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 35
Astma e rëndë/refraktare
• Steroide orale të vazhdueshme ose afërsisht të
Major
(≥1) vazhdueshme
• Doza të larta të ICS
• Shtesa ditore kontrolluese
• Përdorimi I SABA në baza gati ditore
• Obstrukcion I vazhdueshëm I rrrugëve të
frymëmarrjes
Minor • FEV1 < 80%
(2)
• Ndryshim ditor në PF ≥ 25%
• ≥ 1 vizita urgjente brenda vitit
• ≥3 dhënje të steriodeve gjatë vitit
• Përkeqësim i shpejtë me 25% ulje të dozës steroide
• Episode të astmës të"REZONANCA"
ngjajshme me ato fatal
KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE
36
 Asthma Phenotypes
Non-eosinophilic
Active panel patients with DM
Infection-related
Occupational
Obesity (non-sensitized)
Cigarette EIA
Air pollution
Childhood

Exacerbation-

Adult
prone

Intrinsic
Allergic
Occupational Cough
(sensitized) variant
Aspirin
Eosinophilic
KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 37
Opsionet e Trajtimit
Emergjent Bazuar në
Fenotipet
TARGETED AT Th2 (ALLERGIC) ASTHMA

KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE

38
"REZONANCA"
Mjekimi bazuar në Fenotipet -
Omalizumab
Kandidatët më të mirë:
Me IgE të lartë

Alergjen të njohur

KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 39

 Mjekimi bazuar në Fenotipet -
Omalizumab
Asthma Exacerbations

Hanania Ann Intern Med 2011, Busse NEJM 2011

KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 40
Shkalla e përkeqësimit të astmës së protokollit gjatë
periudhës së trajtimit 48 javë ishte dukshëm më e
ulët në grupin e omalizumab se sa në grupin e
placebo (shkalla e incidencës, 0.66 vs 0.88, P =
0.006) (Tabela 2).
Kjo korrespondon me 25% ulje relative të shkallës
së përkeqësimit të astmës për pacientët të cilët
kanë marrë omalizumab krahasuar me placebo
(IRR, 0.75 [95% CI, 0.61-0.92]).
Përveç kësaj, omalizumab rriti kohën për
përkeqësimin e parë të astmës (raporti i rrezikut,
0.74 [CI, 0.60-0.93], P = 0.008)

KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 41

 Mjekimi I bazuar në Fenotipe
- Mepolizumab
IL-5: Citokina kyce në eozinofile
o Direferencimi
o Rekrutimi
o Activizimi
o Mbijetesa

Kandidatët më të mirë:
o - Me nivel të lartë të eozinofileve
o - 2 apo më tepër ekzacerbime
gjatë vitit
o - Në doza të larta të ICS

Fulkerson Nature Revieë Drug Discovery 2013

KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 42
 Mjekimi I bazuar në Fenotipe
- Mepolizumab
Studimi MENSA (RCT), iu selektuar për prezentë të lartë të eozinofileve
dhe përdorim të lartë të ICS
Asthma Exacerbations and FEV1 at 32 weeks.

Ortega NEJM 2014 (Sponsored by Glaxo-Smith Kline)

KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 43
Figura 2. Çrregullimet e astmës dhe FEV1 në 32 javë.
Grafikoni A tregon numrat e përkeqësimeve të astmës
në pacientët që marrin ose mepolizumab intravenoz
ose nënlëkurë ose placebo.
Shkalla e përkeqësimit u zvogëlua me 47% (95%
intervalin e besimit [CI], 28 në 60) tek pacientët që
marrin mepolizumab intravenoz dhe 53% (95% CI, 36-
65) në mesin e atyre që marrin mepolizumab nën
lëkurë, krahasuar me ato marrjen e placebo (P <0.001
për të dy krahasimet).

KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 44

Grafikoni B tregon volumin e ekspiriumit të sforcuar
në sekondën e parë(FEV1) si një përqindje e vlerës së
parashikuar.
Në javën e 32-të, kishte përmirësim më të madh nga
dy grupet mepolizumab se në grupin placebo - një
rritje më të madhe prej 100 ml në grupin intravenoz
mepolizumab se sa në grupin placebo (P = 0.02) dhe
një rritje më të madhe prej 98 ml në grupin subkutan
mepolizumab sesa në grupin placebo (P = 0.03).
Shifrat I tregojnë intervale të besueshmërisë prej
95%.

KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 45

Efektet anësore
Omalizumab Mepolizumab
Anaphylaxa (duhet të ketë epi-pen) Nuk është vërejtur rrezik I
◦ 0.1-0.2% anaphylaxës
◦ Mund të paraqitet më vonë se1 vit
pas përdorimit Dhimbje muskulare

? Malignitet (0.5 vs. 0.2% in RCT) Vjellje

◦ Observime të vazhdueshme janë Dhimbje/skuqje te vendi I
duke u bërë për momentin injektimit
Dhimbje dhe arthralgji
Dhimbje/skuqje te vendi I injektimit

KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 46

In Summary
Astma është komplekse !!!

Duhet shikuar në pika të ndryshme të të dhënave, përfshirë

◦ Mosha
◦ Të dhëna specifike të pacientit: BMI, profesioni
◦ Ngacmuesit
◦ Dekursi I sëmundjes
◦ Biomarkeret

KOLEGJI I SHKENCAVE MJEKESORE "REZONANCA" 47