REGULATORNI

MEHANIZMI
IMUNSKOG
ODGOVORA
Doc. dr Miloš Kostić

HOMEOSTAZA IMUNSKOG SISTEMA 

IMUNOLOŠKA TOLERANCIJA

AUTOIMUNOST
HOMEOSTAZA IMUNSKOG SISTEMA
HOMEOSTAZA se odnosi na mehanizme kojima svi biološki
sistemi održavaju svoju stabilnost
Dosta je poznato o pokretanju imunskog odgovora, posebno u slučaju
akutnih infekcija, međutim za uspostavljenje homeostaze organizma
neophodno je da se nakon infekcije, imunski sistem vrati u prvobitno
stanje
Efektorske ćelije
Eliminacija
mikroorganizama
Uspostavljanje homeostaze

Klonska ekspanzija
i diferencijacija

Memorijske
Apoptoza ćelije
Ly aktivacija 7. dan 14. dan
HOMEOSTAZA IMUNSKOG SISTEMA
Kako se ponovo uspostavlja homeostaza imunskog sistema?
1. Većina antigen-specifičnih imunskih ćelija, nastalih tokom imunskog
odgovora, umiru procesom APOPTOZE
Potencijalni mehanizmi deplecije efektorskih T ćelija:
A) Aktivacijom indukovana ćelijska smrt

Kada se efektorske T ćelije na periferiji

izlože visokim nivou antigena,
eksprimiraju:

Fas (receptor smrti) i

Fas Ligand (ligand smrti)
APOPTOZA
Nakon vezivanja FasL za Fas u ćeliji se Ekspresija Fas i FasL
aktiviraju kaspaze (8, 10) → apoptoza
(ekstrinsični apoptotski put)
HOMEOSTAZA IMUNSKOG SISTEMA
Kako se ponovo uspostavlja homeostaza imunskog sistema?
Potencijalni mehanizmi deplecije efektorskih T ćelija:

B) Autonomna smrt aktivisanih ćelija ili SMRT USLED ZANEMARIVANJA

Kada su efektorske T ćelije na (eng. NEGLECT)
periferiji uskraćene za signale
rasta i preživljavanja (kao što su
IL-2 ili kostimulacija), one

Nedostaje IL-2 ili

kostimulacija
Uvećana ekspresija APOPTOZA
intracelularnih
uvećavaju intracelularnu proapoptotskih
produkciju proapoptotskih proteina
proteina (npr. Bim) koji
aktiviraju kaspazu 9 → apoptoza
(intrinsični apoptotski put)
HOMEOSTAZA IMUNSKOG SISTEMA
Kako se ponovo uspostavlja homeostaza imunskog sistema?
2. Međutim, ne umiru sve antigen-specifične imunske ćelije nastale
tokom imunskog odgovora, neke preživljavaju u vidu MEMORIJSKIH
ĆELIJA koje ,,pamte’’ i ,,čekaju’’ ponovni susret sa istim antigenom
Memorijske ćelije veoma efikasno pokreću imunski odgovor, svega
nekoliko časova nakon ponovnog susreta sa antigenom, i predstavljaju
rezrvoar antigen-specifičnih ćelija koje mogu ubrzano da proliferišu i
diferentuju se u nove efektorske ćelije
Ovakav odgovor je poznat kao ,,recall’’ imunski odgovor i posredovan je:
Memorijskim T ćelijama Memorijskim B ćelijama

Efektorske Centralne
Nakon ponovnog susreta Nakon ponovnog susreta
sa antigenom, ponovo sa antigenom, proliferišu
poprimaju efektorske kako bi nastale nove
funkcije efektorske ćelije
HOMEOSTAZA IMUNSKOG SISTEMA
Kako se ponovo uspostavlja homeostaza imunskog sistema?
3. Slabljenje imunskog odgovora se takođe postiže specifičnom klasom
T ćelija - REGULATORNE T ĆELIJE koje prepoznaju sopstvene antigene
NAKON PREPOZNAVANJA SOPSTVENIH ANTIGENA, T REGULATORNE
ĆELIJE UMESTO POKRETANJA IMUNSKOG ODGOVORA USLOVLJAVAJU
IMUNOSUPRESIJU (,,GAŠENJE’’ IMUNSKOG ODGOVORA)

Prirodne (nTreg) REGULATORNE T ĆELIJE

- Nastaju u timusu iz prekursora T

limfocita.
Inducibilne (iTreg)
- CD4+,CD25+, FoxP3+ T ćelije
- Nastaju na periferiji iz naivnih ili
efektorskih T ćelija.
- Ispoljavaju različite markere.
- Podeljeni su na Tr1, Th3, CD8+
regulatorne T ćelije
HOMEOSTAZA IMUNSKOG SISTEMA
Kako se ponovo uspostavlja homeostaza imunskog sistema?
REGULATORNE T ĆELIJE su specifične prema sopstvenim antigenima,
kako onda suprimiraju imunski odgovor na strane antigene???
Infekcija kao i prateća zapaljenska reakcija, su obično udružene sa
lokalnim oštećenjem tkiva. Tokom ovih procesa oslobađaju se brojni
sopstveni antigeni koji će biti prihvaćeni i obrađeni od strane antigen
prezentujućih ćelija i prikazani T ćelijama

Prirodne T regulatorne ćelije, nastale u timusu migriraju na mesto

infekcije gde, nakon prepoznavanja sopstvenih antigena, postaju aktivne
i uslovljavaju imunosupresiju tako što:
- Inhibišu efektorske mehanizme drugih imunskih
ćelija

- Stvaraju mikrosredinu koja omogućava

konverziju efektorskih T ćelija u regulatorne T
ćelije (inducibilne T regulatorne ćelije)
HOMEOSTAZA IMUNSKOG SISTEMA
Kako se ponovo uspostavlja homeostaza imunskog sistema?
4. Iako, najveći broj akivisanih B ćelija umire apoptozom, B ćelije imaju i
poseban mehanizam koji im omogućava da obustave sekreciju antitela

IgG
Feedback regulacija
antitelima

FcγRIIB (CD32)
HOMEOSTAZA IMUNSKOG SISTEMA
Kako se ponovo uspostavlja homeostaza imunskog sistema?

1. Većina antigen-specifičnih imunskih ćelija, nastalih tokom imunskog

odgovora, umiru procesom APOPTOZE:
- Aktivacijom indukovana ćelijska smrt
- Smrt usled zanemarivanja

2. Međutim, ne umiru sve antigen-specifične imunske ćelije nastale

tokom imunskog odgovora, neke preživljavaju u vidu MEMORIJSKIH
ĆELIJA koje ,,pamte’’ i ,,čekaju’’ ponovni susret sa istim antigenom

3. Slabljenje imunskog odgovora se takođe postiže specifičnom klasom

T ćelija - REGULATORNE T ĆELIJE koje prepoznaju sopstvene antigene

4. Iako, najveći broj akivisanih B ćelija umire apoptozom, B ćelije imaju

i poseban mehanizam koji im omogućava da obustave sekreciju
antitela – feedback regulacija antitelima
IMUNOLOŠKA TOLERANCIJA
Imunološka tolerancija podrazumeva izostanak imunskog
odgovora prema određenim antigenima
(imunološka nereaktivnost)

ZNAČAJ

U USPOSTAVLJANJU
HOMEOSTAZE
Izostanak imunskog odgovora
na sopstvene antigene U TERAPIJI
(AUTOTOLERANCIJA)
- Lečenje alergija
Štiti nas od autoimunskih - Lečenje autoimunskih bolesti
bolesti - Prevencija reakcija
odbacivanja transplantanta
AUTOTOLERANCIJA T ĆELIJA
Zašto i kako T ćelije ne reaguju na naše, sopstvene,
antigene?

AUTOTOLERANCIJA
T ĆELIJA

CENTRALNA
TOLERANCIJA
T ĆELIJA
Dešava se u centralnim limfnim
ogranima (timusu)
PERIFERNA
TOLERANCIJA
T ĆELIJA
Dešava se u periferim tkivima
MEHANIZMI CENTRALNE TOLERANCIJE T ĆELIJA
Centralna tolerancija T ćelija se formira tokom procesa
razvoja i sazrevanja T ćelija u timusu
Afinitet prepoznavanja
kompleksa
sopstveni MHC molekul Mehanizmi centralne
- sopstveni antigen tolerancije T ćelija

Visok afinitet Negativna selekcija → apoptoza

Srednji afinitet Prirodne T regulatorne ćelije

Timocit Niski afinitet Konvencionalne T ćelije

Nema prepoznavanja Smrt usled zanemarivanja→ apoptoza

Da li se u timusu eksprimiraju svi antigeni

AIRE
prisutni u organizmu?
MEHANIZMI PERIFERNE TOLERANCIJE T ĆELIJA
Autoreaktivne T ćelije (specifične prema sopstvenim antigenima) koje
ipak zaobiđu mehanizme centralne tolerancije u timusu, odlaze u
periferna tkiva
U periferiji prepoznaju sopstvene antigene, nakon čega će njihove
efektorske funkcije biti suprimirane zahvaljujući mehanizmima
periferne tolerancije

Postoje tri osnovna mehanizma uspostavljanja periferne

tolerancije T ćelija:

1. ANERGIJA

2. IMUNOSUPRESIJA

3. DELECIJA
MEHANIZMI PERIFERNE TOLERANCIJE T ĆELIJA
1. ANERGIJA
Anergija podrazumeva funkcionalnu nereaktivnost T ćelija
Anergija se dešava kada postoji prvi signal aktivacije T ćelije
(prepoznavanje antigena) ali izostaje drugi signal aktivacije
(kostimulacija)

SIGNAL I
MHC
Antigen TCR

NEDOSTAJE !!!

SIGNAL II T ćelija
B7-1/B7-2 CD28
Antigen
prezentujuća ćelija
MEHANIZMI PERIFERNE TOLERANCIJE T ĆELIJA
1. ANERGIJA
POSREDOVANA CTLA-4 MOLEKULOM

SIGNAL I
HLA
Antigen TCR

ANERGIJA
CTLA-4

B7-1/B7-2
?? T ćelija

Antigen CD28
prezentujuća
ćelija AKTIVACIJA
MEHANIZMI PERIFERNE TOLERANCIJE T ĆELIJA
1. ANERGIJA
POSREDOVANA PD-1 MOLEKULOM

SIGNAL I
HLA
Antigen TCR

T ćelija
PDL-1/2 PD-1

Antigen ANERGIJA
prezentujuća ćelija
MEHANIZMI PERIFERNE TOLERANCIJE T ĆELIJA
2. IMUNOSUPRESIJA
POSREDOVANA JE REGULATORNIM T ĆELIJAMA
Regulatorne T ćelije su specifične prema sopstvenim antigenima i
mogu nastati:
U TIMUSU Na PERIFERIJI
PRIRODNE REGULATORNE INDUCIBILNE REGULATORNE
T ĆELIJE T ĆELIJE

NAKON PREPOZNAVANJA SOPSTVENIH ANTIGENA OVE ĆELIJE VRŠE

AKTIVNU IMUNOSUPRESIJU
Sekrecija imunosupresivnih citokina Direktan ćelijsko-ćelijski kontakt
IL-10 PD-1

TGF-β CTLA-4

IL-2R (CD25)
MEHANIZMI PERIFERNE TOLERANCIJE T ĆELIJA
3. DELECIJA
POSREDOVANA MEHANIZMOM SMRT USLED ZANEMARIVANJA

Delecija autoreaktivih T ćelija nastaje kada T ćelija KONSTANTNO I

PONOVLJENO prima prvi signal aktivacije, bez drugog signala

SIGNAL I T ćelija
MHC
Antigen TCR Proapoptotski proteini

APOPTOZA
NEDOSTAJE !!!

SIGNAL II Antiapoptotski proteini

Antigen B7-1/B7-2 CD28
prezentujuća
ćelija Konstantno nedostaje signal 2 !!!
MEHANIZMI PERIFERNE TOLERANCIJE T ĆELIJA
3. DELECIJA
POSREDOVANA MEHANIZMOM AKTIVACIJOM INDUKOVANA ĆELIJSKA SMRT

Delecija autoreaktivih T ćelija nastaje kada T ćelija KONSTANTNO I

PONOVLJENO prima prvi i drugi signal aktivacije

SIGNAL I T ćelija
MHC
Antigen TCR
FASL

FAS

SIGNAL II
APOPTOZA
Antigen B7-1/B7-2 CD28
prezentujuća
ćelija Konstantno prisutni sigal 1 i signal 2 aktivacije!!!
MEHANIZMI PERIFERNE TOLERANCIJE T ĆELIJA
Zašto i kako T ćelije ne reaguju na naše, sopstvene,
antigene?
AUTOTOLERANCIJA T ĆELIJA

CENTRALNA Timus PERIFERNA Priferna

tkiva
TOLERANCIJA TOLERANCIJA
T ĆELIJA T ĆELIJA
Mehanizmi: Mehanizmi:
-negativna selekcija -anergija
(visoki afinitet prema sopstvenom) (signal 1 bez signala 2)
-nastanak prirodnih regulatornih T -imunosupresija
ćelija (regulatorne T ćelije)
(srednji afinitet prema -delecija
sopstvenom) (konstantno prisutan signal 1 i 2)
(konstantno prisutan signal 1 bez 2)
AUTOTOLERANCIJA B ĆELIJA
Zašto i kako B ćelije ne reaguju na naše, sopstvene,
antigene?

AUTOTOLERANCIJA
B ĆELIJA

CENTRALNA
TOLERANCIJA
B ĆELIJA
Dešava se u centralnim limfnim
organima (kosna srž)
PERIFERNA
TOLERANCIJA
B ĆELIJA
Dešava se u perifernim tkivima
i organima
MEHANIZMI CENTRALNE TOLERANCIJE B ĆELIJA
Centralna tolerancija B ćelija se uspostavlja tokom procesa
razvoja i sazrevanja B ćelija u kosnoj srži

Mehanizmi centralne
tolerancije B ćelija

Negativna selekcija → apoptoza

Prepoznavanje
sopstvenih antigena
Visoki afinitet ili

B ćelija u razvoju
Receptorski editing → preživljavanje

Nastanak potpuno novog lakog

lanca (alelna inkluzija)
Nije opcija za autoreaktivne T ćelije
MEHANIZMI PERIFERNE TOLERANCIJE B ĆELIJA
Autoreaktivne B ćelije (B ćelije specifične prema sopstvenim
antigenima) koje zaobiđu mehanizme negatvne selekcije u kosnoj srži,
odlaze na periferiju

U perifernim tkivima, zrele autoreaktivne B ćelije

su izložene velikoj količini ILI

ne dobijaju pomoć od
sopstvenih antigena CD4+ T ćelija

Postaju anergični,
izključuju se iz limfnih folikula i
potom umiru procesom
apoptoze
AUTOIMUNOST
Autoimunost se odnosi na imunski odgovor usmeren
protiv sopstvenih antigena (autoantigena), koji nastaje kao
posledica poremećaja mehanizama autotolerancije
Autoimunost uslovljava nastanak heterogene grupe bolesti
AUTOIMUNSKE BOLESTI
Danas, 1-2% svetske populacije
boluje od autoimunskih bolesti

Češće su ženskoj nego u muškoj

populaciji

Pravi uzrok nastanka

autoimunskih bolesti još uvek nije
upotpunosti poznat, ali svakako:
-genski faktori i
-spoljnji faktori (infekcija)
imaju značajno mesto
GENETSKA PREDISPOZICIJA I AUTOIMUNOST
Epidemiološke studije su ukazale na povezanost određenih HLA molekula
(HLA genskih lokusa) sa tačno određenim autoimunskim bolestima

Bolest MHC (HLA) RELATIVNI RIZIK

Ankilozirajući B27 90 %
spondilitis
Reumatoidni DR4 4%
artritis
Insulin - zavistan DR3/DR4 25 %
diabetes melitus
Pemfigus vulgaris DR4 14 %

Zašto osobe sa određenim HLA molekulima imaju veću

sklonost ka autoimunskim bolestima u odnosu na opštu
populaciju????
GENETSKA PREDISPOZICIJA I AUTOIMUNOST
Pojedini HLA molekuli se smatraju predisponirajućim faktorima za
nastanak autoimunosti jer:

1. Nisu u stanju da ugrađuju određene autoantigene, usled čega se

oni neće prikazati T ćelijama tokom procesa njihovog sazrevanja u
timusu

Na taj način potencijalno autoreaktivne T ćelije zaobilaze mehanizme

negativne selekcije u timusu

2. Autoantigeni prikazani u sklopu pojedenih HLA molekula nisu u

stanju da uslove nastanak regulatornih T ćelija prema tim antigenima
INFEKCIJA I AUTOIMUNOST
Infekcija može promovisati nastanak autoimunosti na više načina:
1. Molekulska mimikrija

Pojedini antigeni mikroorganizama su slični našim antigenima –

imunski odgovor protiv mikroorganizama istovremeno napada i naša
tkiva i organe (unakrsna reakcija)

Mikroorganizam Sopstveno tkivo

Antigenska
sličnost

Npr. Reumatska groznica (lat. Febris Rheumatica)

INFEKCIJA I AUTOIMUNOST
Infekcija može promovisati nastanak autoimunosti na više načina:
2. Slučajna (eng. Bystander) aktivacija

Tokom infekcije i posledične inflamacije, antigen prezentujuće ćelije

uvećavaju ekspresiju kostimulacijskih molekula (B7-1 i 2), što
može ,,slučajno’’ obezbediti i signal 2 za aktivaciju autoreaktivnih T
ćelija
Na ovaj način se prekida anergija autoreaktivnih T ćelija kao
mehanizam autotolerancije
T ćelija
CD28 specifična
prema patogenu

B7-1/2

CD28 T ćelija specifična

prema sopstvenom
Tokom inflamacije antigen prezentujuće ćelije antigenu
uvećavaju ekspresiju kostimulatora (autoreaktivna)
(B7-1 i B7-2)
INFEKCIJA I AUTOIMUNOST
Infekcija može promovisati nastanak autoimunosti na više načina:
3. Sekvestrirani ,,skriveni’’ antigeni

Usled oštećenja tkiva prilikom infekcije ili traume, može doći do

oslobađanja sopstvenih antigena koji su nomalno skriveni od
imunskog sistema (od strane krvnih barijera) – sekvestrirani antigeni

Imunski sistem nije edukovan da su ovi antigeni sopstveni, usled čega

ih prepoznaje kao strane i pokreće imunsku reakciju

testis

oko
INFEKCIJA I AUTOIMUNOST
Infekcija može promovisati nastanak autoimunosti na više načina:
4. Superantigeni

Superantigeni su klasa antigena koja izaziva nespecifičnu, poliklonsku

aktivaciju T ćelija
To su najčešće produkti patogenih mikroorganizama

Prvo se nespecifično vezuju za MHC II

molekule na antigen prezentujućim
ćelijama (APC), a potom i za T ćelijski
receptor Aktivira se veliki broj različitih
APC klonova T ćelija

Mogu se aktivirati i
autoreaktivne T ćelije
Normalno T ćelija

Autoimunost
AUTOIMUNOST
AUTOIMUNSKE BOLESTI

GENETSKA FAKTORI SPOLJAŠNJE

PREDISPOZICIJA SREDINE (INFEKCIJA)
-Genski lokusi za pojedine HLA -Molekulska mimikrija
molekule
-Slučajna aktivacija
-Drugi genski lokusi:
-CD25 -Sekvestrirani antigeni
-NOD
-PTPN22 -Superantigeni
-FcγRIIB