Antifungici

Općenito, antifungici uzrokuju više nuspojava nego antibiotici.

Antifungici su općenito manje učinkoviti pa je gljivične infekcije

teško liječiti i one često dugo traju (postaju kronične). Protugljivično
liječenje često traje tjednima i mora se ponavljati

Sistemske mikoze se javljaju kada neka patogena gljivica

(Cryptococcaceae, rodovi Pitirosporium, Trihosporum, Corulopsis i
Cryptococcus) prodre u organe ili tkiva (pluća, jetra, slezina, mozak,
bubrezi i limfne žlezde) putem povređene kože i sluzokože, udisanjem
spora i GIT traktom
Neke vrste gljivica mogu biti izuzetno opasne jer izazivaju teška
oboljenja.
Naime, neke gljivice luče tzv. “mikotoksine” jedinjenja izuzetne
otrovnosti. Trovanje mikotoksinima nazivaju se mikotoksikoze.
Npr, plesan Aspergillus ochraceus luči ohratoksine koje izazivaju
posebnu vrstu teškog oštećenja bubrega pa čak i tumor bubrega.
Aspergillus flavus luči aflatoksin koji uzrokuje zloćudni tumor jetre
(ta gljivica raste na žitaricama a pogotovo često na kikirikiju i
pistaćima!!!!!)
Sistemske infekcije gljivicama (ili njihovim sporama) i
mikotoksikoze liječe se sistemskim antimikoticima.
Amfotericin
Amfotericin je poput nistatina polienski makrolidni antibiotik.

Dobijen je iz kulture gljivice Streptomyces nodosus. Mehanizam djelovanja

je identičan mehanizmu djelovanja nistatina – interakcija sa ergosterolom u
gljivičnoj membrani stvaranjem pora u ćelijskoj membrani.

Spektar je izuzetno širok i pokriva gotove sve vrste sistemskih mikoza.

Veliki problem je taj što je taj antimikotik otrovan za čovjeka, ali kad su u
pitanju sistemske mikoze tada postupamo po načelu biranja manjeg od dva
zla. Naime, bitno je da korist za pacijenta bude veća nego rizik. Koristi se u
obliku infuzija, a liječenje traje više nedjelja
Oštećenje bubrega je glavni toksični rizik terapije
amfotericinom B. Serumski kreatinin i ureju treba kontrolirati
prije i u pravilnim intervalima za vrijeme tretmana.
Amfotericin B je jedinstven među nefrotoksičnim
antimikrobnim lijekovima po tome što se ne eliminira u
znatnoj mjeri bubrezima i ne nakuplja se u slučaju pogoršanja
renalne insuficijencije.
Osim nefrotoksičnosti, amfotericin B često suprimira funkciju
koštane moždine, što se prvenstveno očituje anemijom.
Hepatotoksičnost ili drugi nepovoljni učinci su neuobičajeni
Nekoliko lipidnih nosača smanjuje toksičnost amfotericina B
(osobito nefrotoksičnost i simptome vezane za infuziju).

Na tržištu postoje tri pripravka: amfotericin B lipidni

kompleks, liposomalni amfotericin B i amfotericin B kolesteril
sulfat. Ovi su lijekovi skupi i općenito rezervirani za bolesnike
s renalnom insuficijencijom (serumski kreatinin >2.5 mg/dl),
one s trajnim nuspojavama poslije infuzije koje ne olakšava
pretretman, za one čija bolest napreduje nakon ukupne doze
standardnog amfotericina B >500 mg
Antifungalni azoli
Ovi lijekovi nisu nefrotoksični, a mogu se primijeniti
oralno. Oni pojednostavljuju ambulantno liječenje
kroničnih mikoza.

Prvi takav oralni lijek, ketokonazol, uglavnom su

istisnuli učinkovitiji, manje toksični derivati triazola, kao
što su flukonazol i itrakonazol. Interakcije lijekova su
značajne problem kod azola
Ehinokandini
Ehinokandini su lipopeptidi topivi u vodi koji inhibiraju glukan sintazu.

Mehanizam njihovog djelovanja je jedinstven unutar skupine antimikotika, što

ih čini privlačnim sa stanovišta križne rezistencije. Premda se radi na razvoju
nekoliko ehinokandina, kaspofungin je trenutno jedini komercijalno
raspoloživi lijek.

Kaspofungin služi kao spasonosna terapija kod teških infekcija s Aspergillus i

kao terapija 1. linije za ozbiljne infekcije kandidom, uključujući ezofagitis i
peritonitis uzrokovan kandidom, te kandidemiju.

Lijek je minimalno toksičan, a interakcije lijek–lijek su relativno malobrojne

Flukonazol
Ovaj je lijek topiv u vodi a apsorbira se gotovo u potpunosti nakon
oralne doze.
Izlučuje se uglavnom nepromijenjen mokraćom a poluživot je >24 h,
što omogućava jednokratno dnevno doziranje. Vrlo dobro prodire u
likvor (≥70% serumske razine) pa je posebno koristan za kriptokokni i
kokcidioidni meningitis.
Također predstavlja učinkovitu, manje toksičnu zamjenu za amfotericin
B kod kandidemije u bolesnika koji nemaju neutropeniju. Dnevna doza
se kreće od 200 do 400 mg, pa sve do 800 mg/dan u nekih ozbiljno
bolesnih pacijenata; dnevne doze ≥1000 mg primijenjivane su u
ograničenim istraživanjima uz prihvatljivu toksičnost
GI nelagoda i osip po koži su najčešće štetne nuspojave.

Teža toksičnost je neuobičajena, ali se primjena flukonazola

povezuje s nekrozom jetre, Stevens–Johnsonovim sindromom,
anafilaksijom, alopecijom i kongenitalnim anomalijama kad se
uzima iza 1. tromjesečja trudnoće.

Međutim, flukonazol ponekad povećava serumsku razinu

ciklosporina, rifabutina, fenitoina, takrolimusa, varfarinskih
oralnih antikoagulansa, lijekova koji sadrže sulfonilureju kao što
su tolbutamid ili zidovudin. Rifampicin može sniziti razinu
flukonazola u krvi
Itrakonazol
Ovaj je lijek postao standardna terapija za limfokutanu sporotrihozu kao i za blagu
ili umjereno tešku histoplazmozu, blastomikozu ili parakokcidioidomikozu.

Također je učinkovit i kod blagih slučajeva invazivne aspergiloze, nekih slučajeva

kokcidioidomikoze i određenih tipova kromomikoze.

Itrakonazol je uspješno korišten kod nekih tipova gljivičnog meningitisa, premda

nije lijek izbora.

Zbog visoke topivosti u mastima i vezanja za proteine, razina itrakonazola u krvi

naginje niskoj, ali je njegova razina u tkivima općenito visoka. Koncentracija
lijeka u mokraći i likvoru je neznatna
Kiselinapitci (npr. kola, kiseli voćni sokovi) ili hrana mogu
poboljšati apsorpciju.

Međutim, apsorpcija se može smanjiti ako se itrakonazol uzima s

propisanim lijekovima (na recept) ili lijekovima u slobodnoj
prodaji (bez recepta) za snižavanje želučane kiselosti.

Nekoliko lijekova može sniziti koncentraciju itrakonazola u

serumu, uključujući rifampicin, rifabutin, didanozin, fenitoin i
karbamazepin. Itrakonazol također inhibira metaboličku razgradnju
drugih lijekova, što uzrokuje porast razine u krvi s potencijalno
ozbiljnim posljedicama.
Kod doza do 400 mg/dan glavne štetne nuspojave su GI,
ali je manji broj muškaraca prijavio erektilnu disfunkciju,
a veće doze mogu izazvati hipokalijemiju, hipertenziju i
edeme. Druge prijavljene štetne nuspojave su alergijski
osip, hepatitis i halucinacije
Vorikonazol
Vorikonazol je azol 2. generacije. Vorikonazol se može koristiti u 1.
terapijskoj liniji za ozbiljne infekcije s Aspergillus, a danas ga
većina kliničkih mikologa smatra terapijom izbora za infekcije s
Aspergillus u imunokompetentnih i imunokompromitiranih
domaćina.
Bolesnici koji uzimaju vorikonazol moraju se kontrolirati zbog
moguće hepatotoksičnosti, poremećaja vida i dermatoloških
reakcija.
Nadalje, postoje brojne interakcije lijek– lijek; interakcija
vorikonazola i nekih imunosupresiva koji se koriste poslije
transplantacije organa je osobito važna
Flucitozin
Flucitozin, analog nukleinske kiseline, je vodotopiv i dobro se apsorbira
nakon oralne primijene. Već postojeća ili novonastala rezistencija je česta,
pa se ovaj lijek gotovo uvijek daje s drugim antifungikom, obično s
amfotericinom B.

Flucitozinzajedno s amfotericinom B prvenstveno se koristi za liječenje

kriptokokoze ali se također pokazao vrijednim i kod nekih slučajeva
diseminirane kandidijaze, infekcije drugim kvasnicama i kod teške
invazivne aspergiloze.

Kad se daje zajedno s antifungalnim azolima može biti koristan kod

kriptokokoze i nekih drugih mikoza
Uobičajena doza (12.5 do 37.5 mg/kg PO 4×/dan) osigurava visoku razinu
lijeka u serumu, mokraći i likvoru.

Glavne štetne nuspojave su supresija koštane moždine (trombocitopenija i

leukopenija), hepatotoksičnost i enterokolitis; samo je mijelosupresija
proporcionalna serumskoj razini. Budući da flucitozin prvenstveno odstranjuju
bubrezi, razina u krvi raste ako se razvije nefrotoksičnost tijekom istovremene
primjene s amfotericinom B

Koncentraciju flucitozina u serumu treba kontrolirati a doziranje podesiti tako

da se razina kreće između 40 i 90 μg/ml.

Ako razina u krvi nije poznata (mjerenje nije dostupno), terapija započinje s 25
mg/kg 4×/dan a snižava se ako bubrežna funkcija opada