Фармацевтична химия, проф.

Пейков, дф

ВНС
 НЕРВНА СИСТЕМА

ЦНС ПЕРИФЕРНА
еферентна аферентна
мозък гръбначен автономна соматична
мозък (ВНС)
парасимпатикова симпатикова
Еферентна – сигнали от ЦНС към периферните
тъкани и вътрешни органи.

Аферентна – обратно.
Соматична – контролира органите под
волеви контрол, главно
напречнонабраздените мусколи.
Автономна – предава импулси от ЦНС
към периферните органи, регулира
функциите на органите и жлезите
(осигурявя вътрешната хомеостаза), не
се подлага на волеви контрол.
 Състав:

нервни клетки;
нервни влакна;
ганглии.
Връзката е синаптична, синапсите
образуват т.н. ганглии.
 Парасимпатикова
Nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) N
Muscarinic acetylcholine receptors (mAChRs) M

гръбначен Acetylсholine M
мозък –
карниална и N
сакрална част Acetylсholine

Преганглионарните неврони са холинерични (ганглионарната

невромедиация се осъществява чрез никотинов тип рецептори).
Постганглионарните неврони са също холинергични, но
рецепторите в органите и жлезите са мускаринови.
Рецепторът е протеинова молекула.
 Симпатикова

гръбначен Acetylсholine alfa, beta

мозък –
торакална и
лумбална част N Norepinephrine
(Noradrenaline)
Преганглионарните неврони са холинергични.

Постганглионарните неврони са норадренергични, рецепторите са

alfa и beta.
Никотинът взаимодейства с ацетилхолиновите рецептори,
които в негова чест се наричат N-рецептори.

Никотинът е агонист на никотиновите рецептори, които стимулират

допаминовата секреция в някои структури на мозъка.
Високите концентрации на допамина
допринасят за развитието на никотиновата зависимост.
Никотинът повлиява мозъка бързо като други инхаланти,
предизвиквайки чувство на удоволствие, подобно на кокаина,
и води до силно пристрастяване като хероина.

3-[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]pyridine
 Чувствителни към мускарин - мускаринови рецептори.

Мускаринът е агонист на мускариновите рецептори.

[2S(2a,4b,5a)]-тетрахидро-4-хидрокси-N,N,N,5-
тетраметил-2-фуранметанамониум
Amanita muscaria
Alkaloid from the red variety of Amanita muscaria (L.) Pers., Agaricaceae
Всички органи, жлези и системи имат двойна инервация, като най-
често ефектите са им противоположни
Химична теория
Синтез, натрупване и освобождаване на
медиатор.
Взаимодействие на медиатора с
рецептора.
Преустановяване действието на
медиатора.
 Действие на лекарството
Повлияване синтеза, образуване на фалшив медиатор,
нарушаване натрупването на медиатор, стимулиране
освобождаването на медиатор или потискане
неговото освобождаване.
Директно взаимодействие с рецепторите.
Косвен път, затруднено разграждане на медиатора или
блокиране обратното му поемане от неврона.

Миметици – стимулират ефектите на медиатора.

Литици – блокират ефектите на медиатора.
 Холиномиметици
(парасимпатикомиметици)
(холинергични агонисти)
Приложение: свиват зеницата и
намаляват вътреочното налягане – при
глаукома;
при парези – мускулни, чревни, пикочен
мехур.
Пряко и косвено действие (холинестеразни инхибитори)
 Acetylсholine chloride
Първият Идентифициран Невротрансмитер
периферна и централна 1914

(Ph Eur ) 2-(acetyloxy)-N,N,N-trimethylethanaminium

chloride.

7A

O CH3

CH3 C O CH2 CH2 N CH3 3A Cl

5, 3 A CH3

9A
 Биосинтез

serine decarboxylase
HOCH2CHCOOH HOCH2CH2NH2
NH2
serine
choline N methyl transferase
choline acethyl transferase
CH3 C O CH2CH2N(CH3)3 HOCH2CH2N(CH3)3
O
acetylcholine choline
 Получаване

N(CH3)3 ClCH2CH2OH HOCH2CH2N(CH3)3Cl

choline chloride
(CH3CO)2O

CH3 C CH2CH2N(CH3)3 Cl
O
acetylcholine chloride
 Acetylcholine esterase

Катализира хидролизата на Acetylcholine

до Choline и Acetic acid
анйонен център на естеразата център на естеразата

CH2
OH
N CH O
H3 C 3
H3 C CH2 CH2 O C CH3
анйонен център на естеразата център на естеразата

CH2

O
H3 C N CH
3
O C CH3
H3 C CH2 CH2 OH
анйонен център на естеразата център на естеразата

CH2
OH

choline CH3 COOH

 Директни холинергични агонисти
(М-холинорецепторни агонисти)
С пряко М-холиномиметично действие -
cтимулира М и N рецепторите.

Carbachol (2-[(аминокарбонил)окси]-N,N,N-триметил-
офталмологията етанамин хлорид

при глаукома
O CH3
N CH3 Cl
H2N O CH3
(Ph Eur)
2-(carbamoyloxy)-N,N,N-
trimethylethanaminium chloride.
                                       
Pilocarpine
офталмологията глаукома М рецептори

(3S,4R)-3-eтил-4-[(1-метил-
1H-имидазол-5- ил)метил]дихидрофуран-2(3H)-oн
(Ph Eur ) хидрохлорид(нитрат)
(3S,4R)-3-ethyl-4-[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]dihydrofuran-2(3H)-
one

genus Pilocarpus (family Rutaceae) O O

N
H3C
N
CH3
 С косвено действие
(Антихолинестеразни агенти)
(Холинестеразни блокери) Карбамати Neostigmine
3-[[(диметиламино)карбонил]окси]-N,N,N-
триметилбензенамин бромид
Ацетилхолинестеразен инхибитор хипотония и атония
Индиректно стимулира М и N рецепторите на стомах и черва
N (CH3)3
Намаляване на перисталтиката
O
CH3 Br
O N
(Ph Eur ) CH3
3-[(dimethylcarbamoyl)oxy]-N,N,N-trimethylanilinium bromide
Блокиране на acetylcholine esterase Neostigmine
анйонен център на естеразата център на естеразата

CH2

OH
H3 C N CH3
O C N( CH3 ) 2
H3 C
O

анйонен център на естеразата център на естеразата

CH2
O
H3 C N CH3
C N( CH3 ) 2
OH
H3 C
O
 Physostigmine ацетилхолинестеразен
инхибитoр
di[(3aS,8aR)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-
trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl methylcarbamate] sulphate
CH3
(Ph Eur ) H CH3
N
N
Used in treatment of glaucoma
O
H3C
O
H3C NH
Physostigma venenosum

ди[(3aS,8aR)-1,2,3,3a,8,8a-хексахидро-
1,3a,8-триметилпироло[2,3-b]индол-5-ил метилкарбамат] сулфат
Индиректно стимулира М и N рецепторите
И при болест на Alzheimer.
 Структура/активност
Бензеновият пръстен – важен за активността

CH3
H CH3
N
N
O
H 3C
O
H3C NH Азотният атом
(йонизиран при рН на кръвта) –
важен за активността

Карбаматовата група – съществена за активността

 Galantamine (Nivalin)
.

парези
(Razadyne, Razadyne ER, Reminyl)
• хидробромид OH
• хидрохлорид

(4a S, 6 R, 8a S )-4a,5,9,10,11,12-
хексахидро-3-метокси-11-метил-6H- O
бензофуро[3a,3,2- e,f ][2]бензазепин-6-oл
H3 CO
N
CH3
Алкалоид от луковиците и цветовете на семейство
Amaryllidaceae,
Galanthus nivalis за първи път- 1956 г.

Мека до умерена деменсия от Alzheimer’s тип

Селективен инхибитор на ацетилхолинестеразата (AChE),
 Galantamine hydrobromide

(4aS,6R,8aS)-3-Methoxy-11-methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro4aH-
[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol hydrobromide

EUROPEAN PHARMACOPOEIA 7.0

It is isolated from natural sources or produced by a synthetic process.

Природен продукт или синтетичен.

Болестта на Аlzheimer e хронично прогресивно
невродегенеративно заболяване, при което появата
на амилоидни плаки (бета-амилоид-белтък) и
неврофибриларни възли (усукани фрагменти от
протеини в нервните клетки, които запушват
неврона) води до загуба на холинергични неврони в
базалните ядра на мозъка и предизвиква
разстройство на висшите корови функции.
 Болестта на Алцхаймер е
невродегенеративно заболяване, което най-
често се диагностицира при хора над 65
години. С развитието на болестта протича
загуба на дългосрочна памет, нарушават се
речта и познавателните (когнитивните)
функции. Днес не съществува ефективно
лекарство срещу Алцхаймер.
28
 Академик Лъчезар Трайков

за по 15 сек. последователно да се изброят

10 града, 10 животни, 10 плода, 10 цвята.
Над 29 т. нищо обезпокоително
 Demecarium Bromide
Холинергичен при глаукоама (намалява вътреочното
налягане).

N (CH3)3 N (CH3)3

O O
2 Br
(CH2)10
O N N O
CH3 CH3
N,N,N-trimethyl-3-{[methyl(10-{methyl[3-(trimethylazaniumyl)phenoxycarbonyl]
amino}decyl)carbamoyl]oxy}anilinium dibromide
Ambenonium Chloride
H3C Cl
H3C O
H
N N 2Cl
N N
H
O CH3
Cl CH3
N,N/-[(1,2-диоксо-1,2-етандиил)бис(имино-
2,1-етандиил)]бис[2-хлоро-N,N-
диетилбензенметанамониум] дихлорид

ХОЛИНЕСТЕРАЗЕН ИНХИБИТОР
при парези
 Парасимпатиколитици(холинолитици, М-
холинорецепторни антагонисти, невротропни
спазмолитици, антимускаринови лекарства)
Приложение:
- спазмолитици;
- потискащи стомашната секреция;
- в офталмологията (разширяване на зеницата
и парализа на акомодацията);
- много рядко при бронхиална астма;
- рядко при брадикардия;
- рядко, като антипаркинсонови.
 Алкалоиди и полусинтетични
производни, синтетични
Pазширяване на зениците
Atropine (d,l-Hyoscyamine) и като спазмолитик.
Използва се и за лечение на симптомите на
ниска сърдечна честота (брадикардия).
СУЛФАТ, ХИДРОХЛОРИД
CH3
АНТИХОЛИНЕРГИЧЕН N

ATROPA BELLADONA L.
DATURA STRAMONIUM L.
И ДР. ОТ SOLANACEAE

(Ph Eur )
O * OH
(1R,3R,5S)-3-[(RS)-(3-hydroxy-2-phenylpropionyl)oxy]-
8- methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane
Блокира холинергичните рецептори O
 CH3
N NMe3

CH2
CH2

O CH3
O C OH
O
Високоселективен за мускариновите O
рецептори и не повлиява
никотиновите рецептори на
ацетилхолина.
 CH 3
CH 3
N
N

H 2O/H +

O OH OH
òðî ï è í
O

HO OH

O
òðî ï î âà êè ñåë è í à
 Hyoscyamine (l-Hyoscyamine)
по-активен от Atropine
спазмолитик
CH3
СУЛФАТ
N ХИДРОБРОМИД
АНТИХОЛИНЕРГИЧЕН
HYOSCIAMUS NIGER L.
ATROPA BELLADONA L.
OH DATURA STRAMONIUM L.
И ДР. ОТ SOLANACEAE

bis[(1R,3R,5S)-8-methyl-8-
O azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl
* (2S)-3-hydroxy-2-
phenylpropanoate]
sulphate dihydrate
O Hyoscyamine Sulphate

[(1R,3R,5S)-3-[(S)-(3-hydroxy-2-phenylpropionyl)oxy]-8- Ph Eur
methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane]
 Hyoscine (Scopolamine)
антихолинергични, антиеметични свойства
Ph Eur

ХИДРОБРОМИД (ХИДРОХЛОРИД)
CH3 АНТИХОЛИНЕРГИЧЕН
N DATURA METEA L.
SCOPOLA JACQ.
И ДР. ОТ SOLANACEAE
O
OH
(1R,2R,4S,5S,7s)-9-Methyl-3-oxa-9-
O 2,4
azatricyclo[3.3.1.0 ]non-7-yl
* (2S)-3-hydroxy-2-phenylpropanoate
O

(1S,3S,5R,6R,7S,8S)- 6,7-epoxy-3-[(S)-tropoyloxy]tropane
 Homatropine
CH3синтетичен (mandelic acid и tropine)
N ХИДРОБРОМИД (ХИДРОХЛОРИД)

АНТИХОЛИНЕРГИЧЕН
Офталмологията -разширява зеницата Ph Eur
Homatropine Hydrobromide
OH
(1R,3r,5S)-8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-
tropine
O 3-yl (2RS)-2-hydroxy-2-phenylacetate
hydrobromide

Homatropine Eye Drops

O
mandelic acid

(1R,3R,5S)-3-[(RS)-2-hydroxy-2-phenylacetoxy]-8-
methyl-8azabicyclo[3.2.1]octane

Инхибира мускариновине холинергични рецептори

 Homatropine Methylbromide

Ph Eur

(1R,3r,5S)-3-[[(2RS)-2-hydroxy-2-phenylacetyl]oxy]-8,8-dimethyl-
8-azoniabicyclo [3.2.1]octane bromide
 Hyoscine Butylbromide

(Buscolysin)
АНТИХОЛИНЕРГИЧЕН (СПАЗМОЛИТИК) Ph Eur

CH3
H3C N

O
Br

O OH

(1R,2R,4S,5S,7s,9r)-9-butyl-7-[[(2S)-3-hydroxy-2-
phenylpropanoyl]oxy]-9-methyl-3-oxa-9-
2,4
azoniatricyclo[3.3.1.0 ]nonane bromide
 Trospium Chloride
N Tropine derivative with anticholinergic activity

Antispasmodic

Cl
HO
O

O
(1R,3r,5S)-3-[(hydroxydiphenylacetyl)oxy]spiro[8-azoniabicyclo[3.2.1]

octane-8,1-pyrrolidinium] chloride

Спазмолитик и при заболяване на вените

 Синтетични
Aprophene
CH3
C2H5
C C O CH2 CH2 N
C2H5
O
HCl

СПАЗМОЛИТИК

N,N-диетиламиноетилов естер на 2,2-дифенилпропанова киселина

хидрохлорид 
 Spasmocalm
2
C2H5
N CH2 CH2 CH COOH
C2H5
CH2
COOH
COOH

СПАЗМОЛИТИК

2-БЕНЗИЛ-4-ДИЕТИЛАМИНО-
БУТАНОВА КИСЕЛИНА
 Cyclodrine
АНТИХОЛИНЕРГИЧЕН
офталмологията

2-(диетиламино)eтил 2-фенил-2-(1-хидроксициклопентил)ацетат

Сyclodrine Hydrochloride
 Tropicamide
OH CH3
.
N
N

O
Anticholinergic (ophthalmic)

(2RS)-N-ethyl-3-hydroxy-2-phenyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamide

(Ph Eur )

(2RS)-N-eтил-3-хидрокси-2-фенил-N-(пиридин-4-илметил)пропанамид
Oxyphenonium Bromide
(Antispasmin)
O H3C CH3
N CH3
O Br
OH

2-[(фенилхидроксициклохексилацетил)oкси]-
N,N- диетил- N- метилетанамониев бромид

антихолинергичен
 Drotaverine
Спазмолитик – структурен аналог на Papaverine.
Селективен инхибитор на фосфодиестераза 4 и няма
антихолинергичен ефект.

(Z)-1-(3,4-диетоксибензилиден)-6,7-
диетокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин