İmmun Trombositopeni

(ITP)
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi

Dönem IV

Dr. Sinem NAMDAROĞLU

 İmmun trombositopeni mi?
İdiyopatik trombositopenik purpura mı?

• ITP kısaltması "immün trombositopeni" anlamına gelir ve uluslararası

anlaşma ile "idiyopatik trombositopenik purpura" teriminin yerini almıştır.

• Bunun nedeni,- ITP'nin artık idiyopatik olmamasıdır artık ITP'nin

immun sisteminin düzensizliğinden kaynaklanması

-Purpura terimi de yanıltıcıdır, çünkü yeni tanı ITP

hastalarının neredeyse üçte birinde kanama bulguları
yoktur, sadece trombosit sayısı düşüktür.
 Neden trombositopeni eşiği olarak
100 × 109 /L kabul edilmiştir?

• Uluslararası fikir birliğine göre, ITP ancak trombosit sayımları tekrar

tekrar 100 × 109 /L 'nin altındaysa teşhis edilmelidir.

• Bu değer, normal trombosit sayıları için olağan alt eşikten (ˇ150 ×

109 /L ) farklıdır,çünkü 100 × 109 /L ile 150 × 109 /L arasında olan
bireylerde klinik olarak anlamlı ITP geliştirme riski ihmal çok düşük(<
%1 /yıl), herhangi bir klinik bulgu yok.
 İmmün Trombositopeni - TANIM

• İTP, otoimmün mekanizmalar ile trombosit

yıkımının artışı ve yapımının bozulması ile
karakterize bir hastalıktır.

• İTP, tanısı için kesin bir klinik veya laboratuvar

bulgusu yoktur, tanı trombositopeni yapan diğer
nedenlerin dışlanmasına dayanır.

• Trombosit sayısı < 100,000/mm3;

• Başka saptanabilen bir neden olmayacak

.
 ITP-Epidemiyoloji

• Hematolojik hastalıklar içinde sık görülenlerden biri

• Erişkinlerde en sık trombositopeni nedeni
• Sıklık: 3.2-6.6/ 100.000/yıl
• E/K ~ 1/1 iken
• 30-60 yaş E/K: ½
• Çocukluk çağında akut başlangıç sık, spontan remisyon sık,%20-30'u kronik
Yetişkinlerin yaklaşık %60’ı kronik bir seyir
 İmmün Trombositopeni –Etyoloji

• PRİMER ITP %80

Trombositopeniye neden olan
başka sebepler olmaksızın
otoimmun ilişkili çevresel kan
PLT<100x109/L olması.

• SEKONDER ITP %20

Primer ITP dışındaki tüm
otoimmün trombositopeni

• Primer ITP %80

• Sekonder ITP %20
İTP PATOFİZYOLOJİ
 1951- William Harrington
ITP’li hastaların plazmasında trombositopenik faktör

Trombositopeni’li hastanın serumu infüze edilmiştir

PLT sayısında Geçici 
 ITP- Patofizyoloji
• Artmış trombosit yıkımı
– Otoimmun mekanizma
– Normal PLT yüzey proteinleri Ag gibi davranarak immun
sistemi uyarıp Ab oluşumu
– Sitotoksik T- hücre ilişkili PLT fagositozu
• Azalmış trombosit yapımı
-Megakaryosit matürasyon azalmasına bağlı suboptimal
trombosit oluşumu
-Plazmada bulunan faktörlere bağlı megakaryositlerin
apopitozu
 Gp Ib/IX
PLT
Kİ’de megakaryosit GpIIb/IIIa ASH-DH
baskılanması
Dalak
Makrofajları
Trombosit T Lenfosit;
lizisi CD3+CD8
T Lenfosit;
CD4+HLADR
Fc- γR

Tip I sitokin
polarizasyonu
IX Th1 (İL-2,IFN γ)
/
Ib
Gp Th2 (İL-4,İL-5)

B
a Lenfosit
I II
I b/
I
Gp IgG>IgM,A
 ITP- Antiplatelet Antikorlar

GPIIb/IIIa
IgG

Fc

Platelet
Makrofaj
Dalak ve Karaciğer
Platelet transfuzyonu etkili değil
ITP TANI
 ITP- Tanı
• Trombosit sayısı < 100.000/µl
• peteşi,purpura, konjiktival kanamalar, mukakutanöz
kanamalar
• Tanı: Diğer nedenler ekarte edilerek (SLE, malignite,ilaçlar
vs)
ITP- Tanı
 ITP- Tanısal Yaklaşım
• Özgeçmiş:
– Kanamanın şekli, ciddiyeti ve süresi
– İlaçlar,
– Yakın zamanda geçirilmiş infeksiyonlar,
– Aşılama,
– Kanser,
– Cerrahi girişim, Tonik su (kinin), antibiyotikler (sülfonamidler, kloramfenikol)
ve alkol gibi çok sayıda ilaç ve madde trombositopeniye
– Gebelik öyküsü, neden olabilir; bu nedenle kapsamlı bir klinik öykü önemlidir.
– Transfüzyon öyküsü,
– Eklem problemleri,
– Görme bozuklukları,
– Böbrek bozuklukları,
– Oral ülserler,
– Tekrarlayan infeksiyon öyküsü
 ITP- Tanısal Yaklaşım
İlgili bir aile öyküsü, eşlik eden klinik özellikler, önceden normal trombosit
• Aile hikayesi sayısı yoksa veya birinci basamak tedaviye yanıt eksikliği varsa konjenital
– Familyal İTP? trombositopeniden şüphelenilebilir. Bu tür hastalarda genetik testi düşünün.
Çok daha nadir görülen konjenital trombositopenilerden (örneğin, Bernard-
• Bilinen tüm İTP tedavilerine
Soulier sendromu, MYH9karşıileyanıt görülmemesi
ilişkili sendromlar (MYH9 = miyozin, ağır zincir 9)
ve diğerleri) ayırt edilmelidir.
• Tedavi ile 10.000/mm3’den az yükselmesi
Bununla birlikte, kalıtsal immün trombositopeni sendromları da vardır
(Wiskott-Aldrich sendromu, otoimmün lenfoproliferatif sendrom = Canale-
– Diğer trombositopenik hastalıklar?
Smith sendromu).
• Fizik muayene
– kanama bulguları dışında normal olmalıdır.Palpabl organomegali
varlığında sekonder nedenler mutlaka dıslanmalıdır.
• Tam kan sayımı
– İzole trombositopeni olmalıdır
• Periferik yayma
– Psödotrombositopeni dışlanır ve tüm seri elemanlarının morfolojik
olarak normal olmalı
• ITP’ye özgün tedavilere yanıt olması (IVIg, anti-D)
 ITP- Tanı
Labaratuvar
• Direkt antiglobulin (Coomb’s ) testi (Evan’s sendromu)
yapılmalı
• Periferik yayma;
– Atipik hücre, şistositler, Döhle cisimciği, eritrosit ve lökositlerde
displazi bulgusu olmamalı
• PT/ aPTT = normal olmalı
• Biyokimyasal analiz= Normal
– Eritrosit sedimentasyon hızı,
– Karaciğer enzimleri, LDH, kreatinin, bilirubinler
– Protein elektroforezinde gama globulin miktarı,
– Serum immünglobulin miktarları
açıklanabilir nedenler dışında normal olmalı
 ITP- Tanı
• Bazal IgG, IgA, IgM düzeyi
– CVID ve selektif IgA eksikliğinde immun supresyon tedavi ve
IVIg tedavi öncesi
• HIV serolojisi
• Hepatit virüsleri (HBV, HCV) serolojisi
• Kan grubu tayini (ABO-Rh)
• Helikobakter pilori testi
– Üre-nefes testi (Grade IIA) veya
– Dışkıda antijen bakılması önerilmektedir (Grade IIA)
 ITP- Kemik İliği İncelemesi
• Erişkin hastalarda tanı sırasında veya izleminde
Primer İTP ile ilişkilendirilemeyen, başka
hematolojik hastalık düşündürecek bulguları olanlarda
mutlaka kemik iliği incelemesi yapılmalıdır

• 60 yaşın üstündeki hastalarda veya

• Splenektomi yapılacak olan olgularda kemik iliği

aspirasyonu ve biyopsisi yapılabilir.
 ITP- Kemik İliği
ITP Megakaryosit

Normal megakaryosit
Megakaryositler
 Kemik iliğinde megakaryositler normal sayıda normal, sayıca ve çapça
ya da artmış olabilir.
 Yıkım çok fazlaysa artan megakaryositlerartmış olabilir.
daha immatür ve hipolobule nukleuslu ve
hipogranuler sitoplazmalı olabilir. Tek nükleuslu ve az granüllü şekiller vardır.
Refrakter/relaps ITP yapılması önerilen testler

Refrakter hastalıkta ileri tetkikler yapılmalıdır.

Atinükleer antikorların, antifosfolipid antikorların ve
lupus antikoagülanının saptanması prognostik önem taşır
çünkü bu hastalarda tromboz daha sık görülür.
 Trombosit Otoantikorları Testi
• GP Ib ve IIb/IIIa'daki epitoplara karşı bağlı otoantikorlar hastaların %60-
80'inde saptanabilir.
• Trombosit antikorları için test yapılması rutin bir test olarak önerilmez.
• Sadece bağlı antikorlar önemlidir, serbest antikorlar ise çok hassas
değildir.
• Bununla birlikte, persistan veya kronik ITP'si ve atipik bulguları olan
hastalar için, trombosit antikorlarının saptanması bazen ITP tanısını
doğrulamaya veya diğer ayırıcı tanıları dışlamaya yardımcı olabilir.
• Unutmayın: Yalnızca GP antijenlerine karşı otoantikorlar, birincil veya
ikincil ITP tanısını destekler.
Trombositlerde insan lökosit antijenlerine (HLA) karşı antikorlar, klinik rutinde (örneğin
trombosit transfüzyonundan sonra) çok daha yaygındır ancak bunların ITP ile ilgisi yoktur.
 ITP- Klinik
• Semptomsuz
• Peteşi, purpura, ekimoz- Sık
• Epistaksis, diş eti kanaması, menoraji- Sık
• Gastrointestinal kanama ve hematuri- Nadir
• İntrakranial kanama- Çok nadir
• Kas içi hematomu ve hemartroz- Görülmez
 ITP- Klinik Sınıflama
• Yeni Tanı (akut) ITP
Tanıdan sonra ilk 3 ay

• Persistan ITP
3-12. ay arasında spontan ya da tam yanıt alınamayan hastalar

• Kronik ITP
12 aydan uzun süren hastalık

• Ağır ITP
Başlangıçtan itibaren yada izlem süresinde tedavi gerektirecek
kanama semptomları olan hastalar
 İTP- Cevap Tanımları
• Tam cevap:
– >100.000/mm³
• Cevap:
– 30.000-100.000/mm³
• Cevapsız:
– <30.000/mm³ veya
– kanama bulgularının varlığı
• Refrakter:
– Splenektomi sonrası cevapsız veya relaps + kanama bulgularının varlığı
• Kortikosteroid bağımlılığı:
-Trombosit sayısı> 30.000/mm³ /kanamanın onlenebilmesi icin
devamlı veya aralıklı olarak en az 2 ay kortikosteroid kullanması
TP TEDAVİSİ
 ITP- Tedavi Hedefi
• Kanama riskini ve kanamaya bağlı ölüm riskini önlemek
• Normal PLT değerleri yerine hasta için güvenli PLT değerlerine ulaşmak
• Asemptomatik hastalarda gereksiz tedaviden kaçınmak
• gQOL; iyi yaşam kalitesi sağlamak
– Yaşam tarzında kısıtlama
– Splenektomi korkusu
– KS’e bağlı yan etkiler; kilo alımı, DM, HT, osteoporoz
– Psikolojik etkinlenme (anksiete, stres, hastalığa ve ilaçlara bağlı gelişen
semptomların korkusu)
– Vücudundaki morarmalardan dolayı sosyal izolasyon
– Sportif aktivitelerden kısıtlanma
– Libido azalması
– Kadınlarda çocuk sahibi olamama potansiyeli
 17 Çalışmanın Meta-analizi

Kanama riski en yüksek grup >60 yaş ve daha

önceden kanama öyküsü olanlar.
 İTP tedavisine karar verirken dikkat-
Kimi tedavi edelim.?Hangi trombosit sayısından sonra tedaviye
başlayalım?

Kanama bulguları

Kanamaya neden
Trombosit sayısı olabilecek
hastalıklar

Hastanın Aktivite ve yaşam

beklentileri biçimi

Sağlık merkezine Tedavinin yan

veya tedaviye etkilerini tolere
ulaşılabilirlik edebilme
Kanamaya neden
olabilecek
girişim/ilaç
gerekliliği
 İTP Tedavi
• Klinik yakınmalar mı? Trombosit sayısı mı?
• Güvenli trombosit sayısı? Kanama varken yeterli
trombosit sayısı?
• Hastanın yaşı-hastalığın süresi
• Trombosit işlevini bozan ilaçlar
• Pıhtılaşma bozukluğuna yolaçan nedenler
Temel Amaç
• Tedavi etkinliği-tedavinin
 Trombosit yan etkisi
sayısı <30.000/mm3
 En az yan etki ile sabit, güvenli bir
trombosit
124, sayısı
ciddi İTP’li hedef
hasta alınmalıdır
9.4 yıl takip edilmiş,
Kanamadan ölüm %1.6
Kortikosteroid tedavisi sonrası infeksiyondan ölüm
%2.4
BASAMAKLI İTP TEDAVİSİ

3.BASAMAK

2.BASAMAK

1.BASAMAK

• TROMBOSİT SAYISI
<30.000/MM3
• KANAMASI VAR
 İTP TEDAVİSİ

Refrakter İTP Tedavi

İkinci sıra tedavi
Birinci sıra tedavi

Eltrombopa
Steroid g Splenektomi
IVIG (suggest) (6-12. aya
Anti-D İVİG kadar erteleme)
Anti D
İmmunsüpp.
Anti CD 20
 KORTİKOSTEROİD
• 0.5-2 mg/kg dozunda
• PLT>30 000-50 000/µL düzeyine kadar
• 100x109 olunca steroid dozu yarıya inilip, bu şekilde 3 haftaya tamamlanabilir

• 1-4 hafta içinde azaltılarak kesilir

• Yanıtsız olan hastalarda 4 haftadan sonra azaltılarak
kesilir
• Başlangıç yanıtı: % 70-80
• Kalıcı yanıt: %10-30
• Yan etkileri kısıtlayıcı
 IVIg
• 1 g/kg 1-2 gün
• 24 saatte yanıt
• Yanıt genellikle geçici; 1-3 hafta
• Yan etkiler
– Başağrısı
– Nötropeni
– Renal yetmezlik
– Aseptik memenjit
– Tromboz
– Ateş, titreme
– HIV; HCV, HTLV-1 bulaşı
– Az miktarda IVIgA bulundurabilir: IgA eksikliği olan
hastalarda anaflaksi
 Anti-D (WinRho) IgG

D
D
D
D

Hasta Rh-pozitif ise, hastada otoimmün Rh pozitif

hemolitik anemi (Evans sendromu) yok ise ve
daha önce splenektomi yapılmadıysa Anti-D Hafif hemoliz
tedavisi kullanılabilir İyi yanıt
Makrofaj
 ACİLAcil
ITPTedavi
TEDAVİSİ

• Acil cerrahi işlem, SSS , GIS, GÜS kanamaları

– IV Metilprednisolon
– IVIg 1 g/kg/gün 2 gün
– Trombosit transfüzyonu / birlikte IVIg
– Diğer
• IV anti-D 75 µg/kg
• IV Vincristin 1-2 mg
• Trombosit fonksiyonunu bozan ilaçların kesilmesi
• TxA (3x1g po), EACA (1-4 g 4-6 saatte bir)
• FVIIa inf
ACİL ITP TEDAVİSİ
 Splenektomi
• Splenektomi oranı düşmekle birlikte tedavideki yerini
korumaktadır
• Ne zaman ve kime?
• Splenektomi en az 6-12 ay ertelenmeli (concensus report)
• PLT yıkımı ve Ab oluşum bölgesi
• Başlangıç yanıtı % 85
• ~ % 66 kür
• Medyan relaps %15
• Mortalite laparotomi ile %1, laparoskopi ile %0.2
• İnfeksiyon ve sepsis riski
– Polivalen pnömokok aşısı 2 hafta önceden yapılmalı, 5 yıl sonra rapel
yapılmalı
 Rituximab
• 375 mg/m2/hafta haftada bir, toplam 4 doz
• Kontrolsüz, retrospektif çalışmalarda yanıt:
– %60 (%40 tam yanıt)
• Yanıt süresi: 3-7 hafta
• Toksisite:mortalite%2,9
– Infüzyon reaksiyonları
– İnfeksiyon
– Hepatit B reaktivasyonu
– Progresif multifokal lökoensefelopati
 UZUN DÖNEM RİTUXİMAB ETKİNLİK
Initial
Total Response 1 Year 2 Years 5 Years

100% 100% 57% 56% 38% 38% 30% 30% 21% 30%

Children
Adults
 Trombopoetin Reseptör Agonistleri
• Romiplostim
Peptid molekül, kovalen bağla bağlı 2 Fc domain
– Megakaryositler üzerinde TPO reseptörü olan Mpl R’e baplanır
– Endojen trombopoetin ile c-MPL için kompetetif
– 250 μg ve 500 μg vial formu
– 2008 FDA onayı
– Haftalık SC (1 μg/kg, max 10 μg/kg)
• Eltrombopag
– Nonpeptid, sentetik trombopoetin reseptör agonisti
– 50-75 mg/gün po
– 2008’de ITP için FDA onayı

• Trombopoietin reseptör agonistleri, kemik iliğinde trombosit üretimini uyarmak

için vücudun endojen trombopoietinin etkisini taklit eder.
Diğer mevcut tedavilerin aksine, bunlar immünosupresif değildir.
Trombopoetin Reseptör Agonistleri
Hemopoiyetik
Kök Hücre

Megakaryositer
seri
İL-3
İL-6 Trombositler
İL-11
SCF

TROMBOPOİETİN
 TPO Nasıl etki ediyor?
cMpl (TPO-reseptör) üzerinden etki gösterir
TPO reseptörü (c-Mpl)
Trombopoetin

İnaktif reseptör Aktif reseptör

Hücre membranı
SHC GRB2
RAS/RAF
SOS
P P

P JAK
STAT P
sitoplazma MAPKK

p42/44
Hücre içi sinyal
yolakları aktive ediyor.
Sinyal iletimi Proliferasyonu ve
maturasyonu artırıyor.

Artmış platelet yapımı

• Göreceli trombopoietin eksikliği:
• ITP hastaları sıklıkla trombositopeniye yetersiz bir trombopoietin yanıtı gösterir.
• Trombopoietin seviyeleri sağlıklı insanlardan daha yüksektir, ancak karşılaştırılabilir derecede
trombositopenisi olan diğer hastalıklardaki kadar yüksek değildir (örn., aplastik anemide veya
kemoterapiden sonra olduğu gibi).
• Bunun bir nedeni, trombopoietinin trombositlere bağlanması ve daha sonra trombositle
birlikte karaciğer ve dalakta parçalanması olabilir.
• Ek olarak, ITP hastalarının kemik iliğinde artan megakaryosit sayısı da trombopoietini bağlar.
• Sonuçta bu göreceli bir trombopoietin eksikliğine yol açar.
 Eltrombopag: Etki Mekanızması
TPO
reseptör eltrombopag

İnaktif reseptör Aktif reseptör

Hücre membranı
SHC GRB2
RAS/RAF
SOS
P P

P JAK
STAT P Transmembran
sitoplazma MAPKK bölgeye
bağlanarak
p42/44 hücre içi sinyal
yolaklarını
Sinyal iletimi aktive

Artmış trombosit yapımı

 POTANSİYEL YAN ETKİLER
• Tromboz (DVT, pulmoner tromboemboli, M İ,
serebrovasküler olay)

• Hepatobiliyer Laboratuvar Anomalileri (ALT veya AST 

≥3xNÜS, veya bilirübin veya AF >1.5xNÜS)

• Kemik İliğinde Fibrozis Riski (Megakaryositlerden TGF‐

β ve  diğer sitokinlerin salınım
Relaps/refrakter ıtp tedavisi
ITP -TEDAVİ
Gebelikte Trombositopeni
Nedenleri
 Gestasyonel Trombositopeni

• Vakaların %60‐80’ini oluşturur.
• Kan hacminde, trombosit aktivasyonunda ve klerensinde artış
• Azalma ılımlıdır (%10) .2/3 vakada trombosit sayısı 130‐
150.000/mm3’dür
• Geç olarak 3. trimestrde görülür, fakat 3. trimestrde son 
haftalarda ortaya çıkan bir trombositopeni HELLP sendromunun 
da bir bulgusu olabilir
• Trombosit değeri genellikle 70.000/mm3 değerinin uzerindedir,
kanama riski yoktur, bebekte trombositopeniye yol açmaz
• Gebelikte eğer birinci trimesterden itibaren izole trombositopeni varsa ve trombosit
değeri herhangi bir trimesterde <50x 109 oluyorsa, oncelikle ITP dusunulmelidir
 Gebelikte ITP

• Gebelikte eğer birinci trimesterden itibaren izole trombositopeni varsa ve trombosit

değeri herhangi bir trimesterde <50x 109 9oluyorsa, oncelikle ITP düşünülmelidir

• Gebelerde ITP tanısı icin diğer tum trombositopeni sebeplerinin dıslanması gereklidir

• Tanıda eriskin ITP hastalarının tanı algoritması kullanılır

• İlk iki trimesterde trombosit sayılarının 20 x 109 /L'nin üzerinde tutulmasını, terme
yakın dönemde veya sezaryen gerekli olması durumunda 50 x 109 /L'nin üzerinde
korunması önerilmektedir.

• Bir hastanın spinal veya epidural anesteziye ihtiyacı varsa trombosit sayısı 75 x 109
/L'nin üzerinde olmalıdır.
 Gebelikte ITP
• 2/ 1000 gebe kadında görülür
• ITP gebelikte her zaman görülebilir fakat sıklıkla ilk trimestrde tanı 
konur ve bu periyodda en sık izole trombositopeni sebebi
 Gebelikte ITP Tedavisi

• Kortikosteroidler ve/veya IVIg ilk basamakta tercih edilir.

• Anti-D ve splenektomi azsayıda olguda uygulanmıstır.

• Azatioprin ve rituksimab cevapsız olgularda secilebilir.

• Danazol,vinka alkaloidleri, TPO-reseptor agonistleri, azatioprin

dısındaki immunsupresiflerin kullanım Önerilmez.