DeTACE 临床优势

刘智宇
+86 186 1029 4826
 内容
• deTACE 介绍
• HepaSphere
• PROVISION V
• 对 deTACE 的质疑
• 有效性
• 安全性
• deTACE 的获益
• HepaSphere 与 DC Bead 比较
• 参数对比
• 竞争性分析及策略
经肝动脉化疗栓塞术（ TACE ）的带药形式

化疗药物，碘油乳剂或颗粒栓塞剂

TACE

等
 不同给药方式的药物分布
系统化疗 cTACE deTACE

载多柔比星
经静脉注射 多柔比星
栓塞剂
多柔比星 +
碘油栓塞剂

1. Lee et al. “Doxorubicin-Loaded QuadraSphere Microspheres: Plasma Pharmacokinetics and Intratumoral Drug Concentration in an
Animal Model of Liver Cancer.” Cardiovasc Intervent Radiol 2010; 33(3): 576–82.
2. van Malenstein H et al. “A Randomized Phase II Study of Drug-Eluting Beads versus Transarterial Chemoembolization for Unresectable
Hapetocellular Carcinoma.” Onkologie 2011;34:368-76.
3. Malagari et al 2014. “Chemoembolization of Hepatocellular Carcinoma with Hepasphere : Safety and Efficacy Study”Cardiovasc
Intervent Radiol (2014) 37:165–175

4
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 全新材质

乙酸乙烯（ vinyl acetate ）和丙烯酸甲酯（ methyl

acrylate ）经聚合皂化反应生成的共聚物聚丙烯酸钠乙烯醇
[poly (vinylalcohol-co-acrylic acid)]
O
O Polymerization Saponification x y
x y
+ O O OH O
O O +-
O O Na O

因其采用的材料， HepaSpere 微球也被称

为高吸水性树脂微球（ Superabsorbent
Polymer Microsphere SAP ）
 HepaSphere 特点

• 精准的靶向性（ Targeted ）
• 良好的吸收性（ Absorbing ）
• 高度的随形性（ Conforming ）
• 真正的载药性（ Eluting ）
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 PRECISION V Study 介绍
• 阿霉素洗脱微球栓塞治疗肝癌的前瞻性随机研究： PRECISION V 研究的结果

• (Lammer J, et al. Cardiovasc Intervent Radiol. 33:31-52, 2010)

• 随机 II 期研究
• N=212( 欧洲 19 家研究机构 )
• DEBDOX (n=102) vs cTACE (n=110)
• 主要终点： 6 个月内肿瘤缓解

• 主要终点： 无显著差异
• DEB-DOX 对于晚期病例更加有效
• （ Child B 期， PS 评分 1 ， 侵犯两个肝叶， 复发）

deTACE
OR=51.6%
(N=102)
Child-Pugh A/B 随机
ECOG 0/1 N=212 P=0.11

cTACE
OR=43.5%
(N=108)
PRECISION V Study 为什么失败了？

主要原因：

1. 使用了超大粒径的微球（ 500 micron ）根据 DCB 技术指南，推荐 100-300micron

2. 试验在 2007 年开始时，包括了 10 个没有使用 DCB 经验的中心

3. 这 10 个中心，每个中心接待 10-15 位患者（完成 learning curve ）

deTACE
OR=51.6%
(N=102)
Child-Pugh A/B 随机
ECOG 0/1 N=212
P=0.11
cTACE
OR=43.5%
(N=108)
对肝功能 Child-Pugh B ，体力状况 ECOG1, 双叶病变，且有复发的患者， deTACE 组比
cTACE 组显示极大地提高客观反应率 (p=0.038) ， deTACE 可改善耐药性，显著减少肝脏毒性
PRECISION V Study- 晚期患者 deTACE 组有显著获益
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对 deTACE 的质疑 - 微球的分布均匀吗？
 Patient1 瘤内：中位数 瘤周：中位数
2.9mm, 31 条血管 4.8mm, 42 条血管

药物洗脱微球栓塞治疗肝细胞癌：
切除肝脏中多柔比星组织浓度及
分布
Embolization of hepatocellular carcinoma with drug-
eluting beads: Doxorubicin tissue concentration and
distribution in patient liver explants

Julien Namur1,Steven J. Citron2, Marty T. Sellers3, Mark H.

Dupuis4, Michel Wassef ,Michel Manfait1, Alexandre 从栓塞血管至肿瘤边界的距离（ mm ）
Laurent

图二： DEBDOX 在瘤内及瘤周的分布（栓塞化疗后 8 小时进行肝移植的患者）

原文中对这个图表相关说明：
遗憾的是： 瘤内 / 瘤周 DEB 分布只能在一位患者上进行获取，且不能在其他患
者身上证实（由于其他患者在栓塞区域发生重要组织改变）。
Unfortunately, the intra/ extratumoral distribution of DEB could only be assessed in 1 patient and was not con firmed in other
patients due to major tissue modifications in the embolized area.

3
 肝右叶巨块型肝癌
1. 瘤周血管并不等同于瘤外血管，很多是肿瘤供血动脉
2. HCC 很多卫星灶，瘤周组织也是需要治疗的。射频消融的时候，也需要处理
瘤周 0.5mm 的病变。所以这样的分布不能说无效，反而说明效果更好
3. 同时微球的分布也与超选操作有关，所以不能以偏概全。

4
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 HepaSphere 有效加载药物
7 天时 90% 肿瘤坏
死

• HepaSphere 微球可以有效加载多柔比星

• 对比空白微球组， 7 天时 HepaSphere 组肿瘤显著坏

死

• 体内体外实验均显示，瘤内高浓度的多柔比星聚集，促
进了肿瘤的坏死

肿瘤内药物与肿瘤周围药物浓度对比 Kwang-Hun Lee et al. Cardiovasc Intervent Radiol (2010) 33:576–582

 HepaSphere 的有效性

安全，不损伤毗邻健康肝组织（经影像学检查
及肝脏生化检验）

非常好的局部缓解率：整体 17.7% 的完全

缓解率，靶病 变为 22.2% 的完全缓解率
（ mRECIST ）

每次治疗后 AFP 均有下降

Katerina Malagari et al. Chemoembolization of Hepatocellular Carcinoma with Hepasphere 30–60 lm. Safety and Efficacy Study, Cardiovasc Intervent Radiol (2014) 37:165–175
 HepaSphere 有效降低 AFP
p <0.0001

p = 0.007

Significantly lowered AFP levels indicated a Good Tumor Response after HepaSphere
Treatment
Malagari et al 2014. Cardiovasc Intervent Radiol (2014) 37:165–175
•45 个入组病人， ChildA/B:25/20
Grosso et al 2008. Cardiovasc Intervent Radiol. 2008 Nov-Dec;31(6):1141-9
•50 个入组病人， childA/B ： 46/4

20
 HepaSphere 有效延长生存期

日本的单中心研究， 135 个病例入组， ChildA/B/C:81/53/1 。病灶平均直径为 6.4cm （ 4-12cm ）

中位生存期为 26 个月
1 年生存率 73.7% ， 2 年生存率为 59%

Seki et al 2011. Cardiovasc Intervent Radiol (2011) 34:557–565

21
 HepaSphere 对大肝癌也有效

Seki et al 2011. Cardiovasc Intervent Radiol (2011) 34:557–565

日本的单中心研究， 135 个病例入组， ChildA/B/C:81/53/1
病灶平均直径为 6.4cm （ 4-12cm ），证实针对大肝癌， Hepa 也是有效的

22
 HepaSphere 有效率及疾病控制率

Hepa 组的 TACE1 DCB 组的 TACE2 cTACE 组的数据 2

Complete Response (CR) 51.6% 27% 22%

Partial Response (PR) 25.8% 25% 22%
Objective (CR+PR) 77.4% 52% 44%
Stable Disease (SD) 0% 11% 8%
Disease Control (OR+SD) 77.4% 63% 52%

1. Grosso et al. “Transarterial Chemoembolization 2. Lammer et al. “Prospective Randomized Study of

for Hepatocellular Carcinoma with Drug-Eluting Doxorubicin-Eluting-Bead Embolization in the
Microspheres: Preliminary Results from an Italian Treatment of Hepatocellular Carcinoma: Results of
Multicentre Study.” Cardiovasc Intervent Radiol the Precision V Study.” Cardiovasc Intervent Radiol
2008; 31:1141-49. 2010; 33:41-52.

Study Format: 4 sites; non-randomized; no Study Format: 23 sites; randomized; controlled;

control; doxorubicin or epirubicin; mRESIST doxorubicin only; EASL
 良好的肿瘤有效率及疾病控制率
100
88.9%
90
80
68.9%
70
60 51.1% CR
50 PR
OR
40
DCR
30
20 17.8%

10
CR PR OR DCR
0
• Tumor Response
肿瘤反应率为 68.9% ，疾病控制率为 88.9% ， 1 年生存率为 100%
• 45 个不可切除的 HCC 病人
• Child A/B 比率为： 55.5 % ： 44.5 %
• BCLCA/B 比率为： 15.6% ： 84.4%
• ECOG 评分 0/1 比率为： 55.5% ： 44.5%
• 肿瘤大小： 8.3±2.3cm （ 4-14cm ）

Malagari et al 2014. Cardiovasc Intervent Radiol (2014) 37:165–175

 Hepa 有助于疾病降期，使原本不可进行肝移植的患者转
向肝移植治疗

HepaSphere 即使在进展期和晚期 HCC 病人上，也体

现出了良好的安全性和耐受性以及有效性，对于那些期
待肝移植的病人， HepaSphere 可以有效降低疾病分期，
提供给病人一条通往肝移植的桥梁。

Dekervel et al 2014. J Vasc Interv Radiol 2014 Feb;25(2):248-55

 载药微球可提高两年生存率

Survival N=( ) 1 year 2 years

Varela et al
28 98% 89%
J Hep 2007
Malagari et al
62 95% 91%
CVIR 2007
TACE
40 92% 63%
L vovet Lancet 2002
Bland Embo
37 75% 50%
L vovet Lancet 2002
Best support Care 35 63% 27%
 不同地区不同研究中心的数据都证明 Hepa 有助于延长生存期
100 100%
90
80
70
77% 73.7%
60
50
1-year Survival
40
30
20
10 Japan
0 Italy Greece
Dekervel Seki Malagari
2014
• Malagari et al 2014. Cardiovasc 2011
Intervent Radiol (2014) 37:165–1752014
• Child A/B:25/20 ，比率为 55.5% 和 45.5% 。总计 45 个入组病人
• Dekervel et al 2014. J Vasc Interv Radiol 2014 Feb;25(2):248-55
• ChildA/B:47/11 ，比率为 73% 和 17% 。总计 64 个入组病人，其中有 6 个病人没有肝硬化改变
• Seki et al 2011. Cardiovasc Intervent Radiol (2011) 34:557–565
• ChildA/B/C:81/53/1 ，比率为 61% 和 39% 。总计 135 个入组病人
 HepaSphere 能有效延长生存期
100.00%
93.80%
91.30%
90.00%
83.30%
碘油加明胶海绵 340 名患者， Dec.1991-Apr.1996
80.00% 77.00%
73.90%

70.00%

59.10%
碘油加 EmboSphere 46 名患者， Feb. 2000-Nov.2005 60.00%
55.00%

50.00%
41.00%
40.00%
HepaSphere 119 名患者， Dec.2005- Jun.2011
30.00%

19.00%
20.00%

10.00%

0.00%
6 MONTHS 1 YEAR 2 YEARS

HEPASPHERE EMBOSPHERE GELFOAM

与 cTACE 比： 1 年生存率为 83.3% Vs 59.1% ， 2 年生存率为 55% Vs 19%

Maryrizio Grosso MD, TACE with doxorubicin eluting beads (HepaSphere): resultsand comparison with historical
personal series of conventional TACE, GEST 2012
 HepaSphere 的有效率： CR, PR and OR
实验设计
初步的多中心临床研究结果显示，使用
• 多中心研究，纳入 50 名患者 ( 男性 36 名，
HepaSphere 微球行 TACE 治疗是可行的，患 女性 14 名，年龄 54-80 岁 )
• 所有患者均确诊为原发性肝癌， Child-
者耐受性好，并发症低，肿瘤反应率高，表明 Pugh A 或 B 级 (92% Child-Pugh A 级 )
• HepaSphere 微球； 50mg 多柔比星或
该治疗方法前景广阔。
表柔比星 ( 部分患者接受了多次治疗 )
• 随访 6 个月时，肿瘤总体有效率为 77.4%
 肿瘤反应率在 1 月和 6 月时分别为 84% 和 77.4%
（根据 mRECIST 标准评价）
 9 月的生存率为 92%

Grosso et al. “Transarterial Chemoembolization for Hepatocellular Carcinoma with Drug-Eluting Microspheres: Preliminary Results from an Italian Multicentre
Study.” Cardiovasc Intervent Radiol 2008; 31:1141-49.
 HepaSphere 可有效延长生存期

100%

77% 73.7%

Italy Greece

• Malagari et al 2014. Cardiovasc Intervent Radiol (2014) 37:165–175

• Child A/B:25/20 ，比率为 55.5% 和 45.5% 。总计 45 个入组病人
• Dekervel et al 2014. J Vasc Interv Radiol 2014 Feb;25(2):248-55
• ChildA/B:47/11 ，比率为 73% 和 17% 。总计 64 个入组病人，其中
有 6 个病人没有肝硬化改变
• Seki et al 2011. Cardiovasc Intervent Radiol (2011) 34:557–565
• ChildA/B/C:81/53/1 ，比率为 61% 和 39% 。总计 135 个入组病人

30
HepaSphere 加载奥沙利铂治疗结肠癌肝转移
• 采用针吸活检检测肿瘤内、外药物浓度比值
• HepaSphere 组中位数为 18.53
• 对照组（全身化疗）为 1.10
• P=0.014 ，具有统计学差异

Poggi et al. “Transhepatic Arterial Chemoembolization with Oxaliplatin-eluting Microspheres (OEM-

TACE) for Unresectable Hepatic Tumors” ANTICANCER RESEARCH 28: 3835-3842 (2008)
 内容
• deTACE 介绍
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deTACE 安全吗？
 血药峰值浓度和累及药量：载药微球组均低于传统 TACE 组

Systemic Peak Systemic Doxorubicin Concentration

Doxorubicin
Cmax (ng/ml)

Total Exposure to Systemic Doxorubicin

Systemic
Doxorubicin AUC
(ng/ml x min) PRECISION TACE (Hong Kong, n=15)
PRECISION TACE* (Barcelona, n=13)
Conventional TACE* (n=7)

Doxorubicin 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000

Cmax – Maximum Concentration (ng/ml) AUC - Area Under Curve (ng/ml x min)

Varela et al (2005) Chemoembolization of hepatocellular carcinoma with drug eluting beads reduces the systemic availability
of doxorubicin. A pharmacokinetic assessment Poster presented at AASLD

34
血药峰值浓度：载药微球组均低于传统 TACE 组
载药微球显著降低多柔比星相关副反应

p=0.0001

Lammer et al CVIR 2009 with DC Bead

HepaSphere 与传统 Tace 相比 , 有效降低 HCC 病人全身血液系统内药量及副反
应
SIGNIFICANTLY LOWER PEAK
CONCENTRATION OF SMALLER AUC WITH
DOXORUBICIN WITH HEPASPHERE HEPASPHERE
MICROSPHERES MICROSPHERES

• Hepa 组的血液内阿霉素峰值药物浓度和药物
曲线下面积（ AUC ）值均较对照组明显降低：
降低全身性的药物毒副作用

• 多柔比星相关的全身不良反应发生率显著降低

• 不良反应更少，未发现 3 级及 4 级骨髓抑制

van Malenstein H et al. “A Randomized Phase II Study of Drug-

Eluting Beads versus Transarterial Chemoembolization for
Unresectable Hapetocellular Carcinoma.” Onkologie 2011;34:368-
76.
 HepaSphere 安全性：肝功能

• 肝功能保护好，安全可靠

• Hepa 组的肝功能变化平稳，基本与术前
无变化

• cTACE 组，肝功能变化很大，一直到术
后一个月，才降低到术前水平

van Malenstein H et al. “A Randomized Phase II Study of Drug-Eluting Beads versus Transarterial Chemoembolization for Unresectable Hapetocellular Carcinoma.”
Onkologie 2011;34:368-76.
 HepaSphere 安全性：全身毒副作用小，安全性高，且具有可重复性

血药浓度峰值， cTACE 组
显著高于 DeTACE 组

释药总量， DeTACE 组显
著高于 cTACE 组

K. Malagari et al.: Chemoembolization of HCC

with HepaSphere 30–60 lm
治疗后 6 小时内，血药浓度 cTACE 组显著高于 DeTACE
组
 HepaSphere 安全性：不良反应低于对照组

Van Malenstein et al. ILCA 2009

40
 cTACE 治疗 HCC 的荟萃分析

• Dr Marelli et al 2007 回顾关于肝动脉化疗栓塞 (TACE)

的 102 篇文献
• 安全性
– 30 天死亡率为 2.4%( 最多 9.5%)
– 肝衰竭发生率为 7.5%( 最多 49%)
– 急性肾衰竭发生率为 1.8%( 最多 13%)
– 栓塞后综合症 (PES) 发生率为 60-80%
 HepaSphere 安全性：栓塞后综合征发生率小于 20%

几项研究都证明了 hepa 的 PES 发生率小于 20% ，证明了其安全性，效果可重

复性
1.Malagari et al 2014. Cardiovasc Intervent Radiol (2014) 37:165–175
2.Grosso et al 2008. Cardiovasc Intervent Radiol. 2008 Nov-Dec;31(6):1141-9
3.Seki et al 2011. Cardiovasc Intervent Radiol (2011) 34:557–565

42
 内容
• deTACE 介绍
• HepaSphere
• PROVISION V
• 对 deTACE 的质疑
• 有效性
• 安全性
• deTACE 的获益
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 内容
• 理解森林图
• deTACE 获益
– 减少治疗次数
– 延长生存期
– 提高客观缓解率，毒性低
– 更安全，耐受性好
– Meta 分析：疾病控制率高
– Meta 分析：延长生存期
– 系统评价：肿瘤反应率高，副反应小
 理解森林图

deTACE 某事件发生率是 cTACE 组的多少倍

菱形块在无效线右侧有统计学意义

当某研究 RR 的 95% CI 上下限均 >1 ，即在森林图中，其 95% CI 横线不与无效竖线相交，且该横线落在无效

线右侧时，可认为试验组的发生率大于对照组的发生率
 deTACE 极大减少治疗次数
cTACE vs.deTACE 治疗 HCC[1]( 回顾性，单中心，非随机对照试验 )

失访 治疗次数
cTACE cTACE 4±3.09 治疗天数
n=26
(n=200) (n=174) (1-18) 217.4+/-266.1
HCC 患者 排除 总生存率无统
计学差异
(n=674) (n=397)
Nov.2002-Jul.
deTACE 失访 治疗次数
2013 deTACE 治疗天数
(n=77) n=1 2.96±1.79
(n=76) (1-9)
143.9+/-171.5

减少治疗次数可以提高患者舒适度，可能降低副反应风险， 降低治疗成本

1.Roman Kloeckner et al. Conventional transarterial chemoembolization versus drug-eluting bead transarterial
cTACEvsDeTACE chemoembolization for the treatment of hepatocellular carcinoma, BMC Cancer (2015) 15:465 DOI 10.1186/s12885-015-1480-x
 deTACE 延长生存期 [1]

deTACE 平均生存期
(n=22) 651±76 天
HCC,
Child A P=0.01
(n=44) cTACE 平均生存期
(n=22) 414±43 天

deTACE 组平均生存期是 cTACE 组的 157%

倍 生存期对比

deTACEÑÓ³¤Éú´æ
1. Philipp Wiggermann et al. Transarterial Chemoembolization of Child-A hepatocellular carcinoma: Drug-eluting bead TACE (DEB
ÆÚ TACE) vs. TACE with Cisplatin/Lipiodol (cTACE) Med Sci Monit, 2011; 17(4): CR189-195
 deTACE 毒性低
单中心回顾试验 [1]

deTACE
(n=30)

HCC cTACE 组
(n=60) 2-4 级毒性反应高
cTACE
(n=30)

P< 0.001

1. Megías Vericat JE et al. Trans-arterial Chemoembolization with Doxorubicin-eluting Particles versus Conventional Trans-arterial Chemoembolization in
Unresectable Hepatocellular Carcinoma: a Study of Effectiveness, Safety and Costs, Radiologia. 2015 Apr 6. pii: S0033-8338(15)00076-4. doi:
10.1016/j.rx.2015.01.008
 deTACE 组更安全，耐受性好 [1]

CR( 完全缓解 )
13.9%

deTACE 更好的耐受性，
(n=25) 更少急性并发症
（ p<0.001 ）
HCC
(n=72)
cTACE
CR （完全缓解） 5.6%
(n=47)

1. Ferrer Puchol MD et al. Comparison of doxorubicin-eluting bead transarterial chemoembolization (DEB-TACE) with conventional transarterial chemoembolization
(TACE) for the treatment of hepatocellular, Radiologia. 2011 May-Jun;53(3):246-53. doi: 10.1016/j.rx.2010.07.010. Epub 2011 Feb 4.carcinoma
 deTACE 比 cTACE 毒性低 [1]

deTACE
n=35
HCC
n=105
cTACE
n=70

栓塞前后 deTACE 组 AST 栓塞前后 deTACE 组 LDH

无显著变化 无显著变化

1. Francesco Rechia et al. Chemoembolization of unresectable hepatocellular carcinoma:Decreased toxicity with slow-release
doxorubicin‑elutingbeads compared with lipiodol, ONCOLOGY REPORTS 27: 1377-1383, 2012
 deTACE 组疾病控制率高（ OR=2.27 ）
Meta 分析： deTACE vs.cTACE 有效性 [1]

deTACE 组疾病控制率高（ OR=2.27 ） deTACE 组严重并发症未提高

deTACE 组并发症未提高

1.Han S, Zhang X, Zou L, Lu C, Zhang J, et al. (2014) Does Drug-Eluting Bead Transcatheter Arterial Chemoembolization Improve the
Management of Patients with Hepatocellular Carcinoma? A Meta-Analysis. PLoS ONE 9(8): e102686. doi:10.1371/journal.pone.0102686
meta analysis
 deTACE/ 微球放射栓塞在总生存率及肿瘤反应率上优于 cTACE
Meta 分析： deTACE/ 微球放射栓塞 vs.cTACE 有效性 [1] ：

1 年总生存率（ OR=1.38 ） 2 年总生存率 （ OR=2.15)

deTACE/ 微球放射栓塞组 1-3 年总

生存率远高于 cTACE 组，具有统计
学意义
3 年总生存率 (OR=2.88)

1. Jia-Yan Ni et al. Conventional transarterial chemoembolization vs microsphere embolization in hepatocellular carcinoma: A meta-
analysis, World J Gastroenterol 2014 December 7; 20(45): 17206-17217
 deTACE 在肿瘤反应率和副反应优于 cTACE
系统评价 cTACE 对比 deTACE 治疗不可切除 HCC[1]

RR=1.14
CI=1.01-1.29

1. Zhi-Bo Xie et al. Systematic review comparing the safety and efficacy of conventional and drug-eluting bead transarterial
¸ßOR chemoembolization for inoperable hepatocellular carcinoma, Hepatology Research 2015; 45: 190–200
 小结
• deTACE 获益
– 延长生存期
– 提高缓解率，疾病控制率高
– 减少治疗次数
– 更安全，毒性低，副反应小，耐受性好
 内容
• deTACE 介绍
• HepaSphere
• PROVISION V
• 对 deTACE 的质疑
• 有效性
• 安全性
• deTACE 的获益
• HepaSphere 与 DC Bead 比较
• 参数对比
• 竞争性分析及策略
 历史
1990 : 由日本教授 Hori 发明（名称： SAP ）

1992 : 首次应用于临床

2000 : 应用于 HCC 的初步研究

2004 : 获得欧盟认证，名称为 HepaSphere

2006 : 获得美国认证，名称为 QuadraSphere

2013: 年获得中国认证

2014: 获得日本认证：可以加载所有的抗癌药
物，临床适应症也是适合各种癌症的治疗
 HepaSphere vs. DC Bead- 注册证
HepaSphere

HepaSphere 因材质原因物理特性更加，更均一，无聚集，可以
实现靶向远端栓塞。
HepaSphere 注册证 国食药监械（进）字 2013 第 3774657 号（更）
http://app2.sfda.gov.cn/datasearchp/index1.do?tableId=27&tableName=TABLE27&tableView=%BD%F8%BF%DA%C6%F7%D0%B5&Id=28918
 HepaSphere vs. DC Bead- 注册证
DC Bead

DC Bead 本质是聚乙烯醇 (PVA) [1], PVA 颗粒具有不均一性和相互凝聚的特点，

这样栓塞治疗时可以闭塞近端血管而不能很好闭塞远端血管，而我们的目的是
栓塞远端血管 [2] 。
1.DC Bead 注册证国食药监械（进）字 2014 第 3773862 号
http://app2.sfda.gov.cn/datasearchp/index1.do?tableId=27&tableName=TABLE27&tableView=%BD%F8%BF%DA%C6%F7%D0%B5&Id=32288
2. J Golzarian et al. 血管栓塞与介入手术（上卷）
 HepaSphere vs. DC Bead-HepaSphere 药物加载机制
• 1. 正负电荷结合 [1]
– HepaSphere 微球带负电荷的丙烯酸酯与带正电荷的盐酸多柔比星之间
形成离子键
• 2. 机械吸收
– HepaSphere 由干燥的颗粒变成水合微球 [1]
– 约在 10min 内完成

1. Kos S et al., Elution characteristics of doxorubicin-loaded microspheres differ by drug-loading method and microsphere size, J Vasc Interv Radiol. 2011 Mar;22(3):361-8
 HepaSphere vs. DC Bead-HepaSphere 药物加载机制
• HepaSphere 具备两种载药机制，可 • Hepasphere 的发明者， Professor
加载多种药物 : Hori 在日本会加载如下药物治疗各种肿
瘤:
• 多柔比星（ Doxorubicin ） [1]
• 顺铂（ Cisplatin ） [2][3][4] , – 多柔比星（ Doxorubicin ）
• 伊立替康（ Irinotecan ） [5]
– 多西他赛 （ Docetaxel ）
• 奥沙利铂（ Oxaliplatin ） [6][7]
– 顺铂 （ Cisplatin ， CDDP ）
– 5- 氟尿嘧啶 (Fluorouracil, 5-FU )
– 伊立替康（ Irinotecan ， CTP-
11 ）
– 阿伐斯汀 (Avastin)
– 吉西他滨 (Gemcitabine)

1. Kos S et al. Elution characteristics of doxorubicin-loaded microspheres differ by drug-loading method and microsphere size, J Vasc Interv Radiol. 2011 Mar;22(3):361-8
2. Maeda N et al., In vivo evaluation of cisplatin-loaded superabsorbent polymer microspheres for use in chemoembolization of VX2 liver tumors, J Vasc Interv Radiol. 2012
Mar;23:397-404
3. Maeda N et al., In vitro characterization of cisplatin-loaded superabsorbent polymer microspheres designed for chemoembolization, J Vasc Interv Radiol. 2010;21(6):877–81
4. Huppert P, Transcatheter Arterial Chemoembolization (TACE) of Colorectal Cancer Liver Metastases by Irinotecan-Eluting Microspheres in a Salvage Patient Population,
Cardiovasc Intervent Radiol. 2013 May; 37(1): 154-164
5. Poggi G, Transhepatic arterial chemoembolization with oxaliplatin-eluting microspheres (OEM-TACE) for unresectable hepatic tumors, Anticancer Res. 2008 Nov-
Dec;28(6B):3835-42
6. Poggi G, Oxaliplatin-eluting microspheres for the treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma: a case report, Anticancer Res . 2008 Sep-Oct;28(5B):2987-90
 HepaSphere vs. DC Bead-DC Bead 药物加载机制

• 离子键 [1]
– 带负电荷磺酸基团与带正电荷的药物间形成离子键 [2]

DC Bead 不能加载具有阴离子的 5-FU [2]

1.Lewis AL et al. Doxorubicin eluting beads - 1: effects of drug loading on bead characteristics and drug distribution, J Mater Sci Mater Med. 2007
Sep;18(9):1691-9. Epub 2007 May 5.
2. Irene Krämer PhD, Drug-eluting beads: a pharmaceutical assessment
 HepaSphere vs. DC Bead
- 包装、微球粒径和数量
• HepaSphere • DC Bead
– 干态包装，每瓶 25mg – 2ml 微球悬浮在 6ml
的生理盐水中，加总
– 500-100 微米粒径，
体积 8ml
13,9000 微粒 / 瓶
– 300-500 微米粒径，
38,000 微粒 / 瓶

• HepaSphere 一瓶中包含更多的栓塞微球
• 根据离子浓度不同， HepaSphere 粒径可调节至干态直径的 2 倍或者 4 倍
• DC Bead 专家规范 [1] 推荐 100-300 微米， 200,000 微粒 / 瓶 ，并未在中国注册
• 小粒径微球才更有可能实现末梢栓塞

1. Riccardo Lencioni et al. Transcatheter Treatment of Hepatocellular Carcinoma with Doxorubicin-loaded DC Bead (DEBDOX): Technical
Recommendations, Cardiovasc Intervent Radiol (2012) 35:980–985
 HepaSphere vs. DC Bead
- 粒径范围
50-100 微米粒径 HepaSphere 微球， 95% 在 40-110 微米区间内，
粒径均匀，更易完成指定层面栓塞。 DC Bead 并无相应数据说明。

干态 [1] 水合后 [1]

1. Guido Poggi et al. Transhepatic arterial chemoembolization with oxaliplatin-eluting microspheres (OEM-TACE) for unresectable hepatic tumors,
Anticancer Res. 2008 Nov-Dec;28(6B):3835-42
 HepaSphere vs. DC Bead
- 栓塞效果
HepaSphere DC Bead

颗粒间无间隙 [1][2] 可压缩变型 , 可以吻合所附著的 颗粒间有间隙 [3] 少许压缩性 , 血管有

血管型状 可能再次畅通

HepaSphere 栓塞效果更好，在人体组织上得到的证实：与血管内皮严密接触并随形，从而达到
完全性栓塞的效果 [4]
HepaSphere 可以紧密接触管壁释放药物，最小化导管堵塞风险
载药微球与肿瘤血管表面接触越紧密，那么抗癌药物缓释到肿瘤内部的效果越好 [5]
1.Khanhan AA et al. Embolic effects of superabsorbent polymer microspheres in rabbit renal model: comparison with tris-acryl gelatin microspheres and polyvinyl alcohol. , Radiat Med.
2004 Nov-Dec;22(6):384-90.
2.Klass D et al. The effect of doxorubicin loading on response and toxicity with drug-eluting embolization in resectable hepatoma: a dose escalation study, Anticancer
Res. 2014 Jul;34(7):3597-606.
3. Seki A et al. Switching the loaded agent from epirubicin to cisplatin: salvage transcatheter arterial chemoembolization with drug-eluting microspheres for unresectable
hepatocellular carcinoma , Cardiovasc Intervent Radiol. 2012 Jun;35(2):555-62
4.Darren Klass et al. The Effect of Doxorubicin Loading on Response and Toxicity with Drug-eluting Embolization in Resectable Hepatoma: A Dose Escalation Study
5. José I. Bilbao et al. Comparative Study of Four Different Spherical Embolic Particles in an Animal Model: A Morphologic and Histologic Evaluation, J Vasc Interv Radiol. 2008
Nov;19(11):1625-38
 HepaSphere vs. DC Bead
- 类比
HepaSphere- 绵花糖 DC Bead- 乒乓
球

由材质决定的特性， HepaSphere 有更佳的压缩能力，更好的随形性。

 HepaSphere vs. DC Bead
- 载药能力
Hepa 整体载药 [1][2][3] DC Bead 只在外层 20 微米载药
[4]

1. Merit brochure
2. Sebastian Kos et al. Elution Characteristics of Doxorubicin-loaded Microspheres Differ by Drug-loading Method and Microsphere Size, J vasc Interv radiol 2011; 22: 361-368
3. David M. Liu et al. Optimization of Doxorubicin Loading for Superabsorbent Polymer Microspheres: in vitro Analysis, Cardiovasc Intervent Radiol (2012) 35: 391-398
4. Lewis AL et al. Doxorubicin eluting beads - 1: effects of drug loading on bead characteristics and drug distribution J Mater Sci Mater Med. 2007 Sep;18(9):1691-9. Epub 2007
May 5.
 HepaSphere vs. DC Bead
- 载药时间
50-100μm HepaSphere: 15 分钟加载 95% 以上的药物（多柔比星） [1]

HepaSphere 载药时间短，
效率高，使用更便捷 ;
300-500μm Beads: 45 分钟加载 90% 的药物（多柔比星） [2]

按照麦瑞通推荐的载药方
法可以达到文献 [1] 中的载
药效果。

1. Kos S et al. Elution characteristics of doxorubicin-loaded microspheres differ by drug-loading method and microsphere size, J Vasc Interv Radiol. 2011
Mar;22(3):361-8
2. Lewis AL et al. Doxorubicin eluting beads - 1: effects of drug loading on bead characteristics and drug distribution, J Mater Sci Mater Med. 2007
Sep;18(9):1691-9. Epub 2007 May 5.
 HepaSphere vs. DC Bead
- 药代动力学特性
• HepaSphere 初始释放表柔比星 46.2 μg/L [1]
• DC Bead 初始释放表柔比星 72.7 μg/L [1]

• HepaSphere 多柔比星血药浓度低： 降低全身性的药物毒副作用

• HepaSphere 释放药物时间可达 14 天 [2], 保证瘤内高浓度药物水平

HepaSphere 患者队列 , 表柔比星

血药浓度明显低于 DC Bead 组，
有统计学上意义（ p<0.05 ） [1]

1.Sottani C et al. Serum pharmacokinetics in patients treated with transarterial chemoembolization (TACE) using two types of epirubicin-loaded microspheres, Anticancer
Res. 2012 May;32(5):1769-74
2. Gupta S et al. Hepatic arterial embolization with doxorubicin-loaded superabsorbent polymer microspheres in a rabbit liver tumor model, Cardiovasc Intervent Radiol.
2011 Oct;34(5):1021-30
 HepaSphere vs. DC Bead
- 客观缓解率高

HepaSphere: 77.4% ( 意大利 4 个中心 ; 非随机 ; 非对照 ; 多柔比星或表柔比

星 ) [1]
DC Bead: 52% (II 期临床试验 ; 23 中心 ; 随机 ; 对照 ; 只有多柔比星 ) [2]

DC Bead 及 HepaSphere 均可持续释药数周，并有相似分布范围。

因为 HepaSphere 的随形性好，所以不仅栓塞效果好，化疗药物释放也好；
两组文献 [1][2] 相比， hepaSphere 更优。

1. Grosso M et al. Transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma with drug-eluting microspheres: preliminary results from an
Italian multicentre study, Cardiovasc Intervent Radiol. 2008 Nov-Dec;31(6):1141-9
2. Lammer J et al. Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma:
results of the PRECISION V study, Cardiovasc Intervent Radiol. 2010 Feb;33(1):41-52
 HepaSphere vs. DC Bead
- 疾病控制率高

HepaSphere ： 加载药物后的直径为 200-400 微米 , 85.7% (CR+PR 78.6%)[1]

DC Bead ： 100-300μm 47.8% (CR+PR 47.8%)

70-150μm 44.4% (CR+PR 33.3%)[2]

HepaSphere 的疾病控制率更高（ DC Bead 在国内无 100-300 微米型

号）

1. David Liu et al. etrospective analysis of 70-150μm, 100-300μm and 200-400μm Doxorubicin drug eluting microsphere
embolization inBCLC B HCC patients , CIRSE 2013, APPLE 2014
2. Lammer J et al. Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular
carcinoma: results of the PRECISION V study, Cardiovasc Intervent Radiol. 2010 Feb;33(1):41-52
 HepaSphere vs. DC Bead
- 球的颜色
HepaSphere 球的颜色： 无色， 若 DC Bead 球的颜色： 蓝色， 若载入
载入 doxorubicin 会变成红色 doxorubicin 会变成红色
 小结

• deTACE 优于 cTACE

• deTACE 中， HepaSphere 优于 DC Bead

• 客观缓解率高

• 疾病控制率高

• 物理特性更佳，更均一，无聚集，可以实现靶向远端栓塞

• 载药能力强，方式多，加载药物种类多

• 粒径适中，随形性好，每瓶微粒多，更适合末梢栓塞
Q&A
Thank you!