İŞLEM (PROCESS)

VALİDASYONLARI
• Giriş ve tanımlar
• Validasyon neden yapılır?
• Validasyonun yararları nelerdir?
• Proses validasyonunun elemanları
– İmalat işlemi girdileri
– Aktiviteler
– Çıktılar
– Ürün performans verisi
– Destek işlemleri
• Proses validasyonunun uygulaması
• Pilot imalat ve işlem validasyonu
• Full-imalat (ticari üretim) işlemi validasyonu – EMA kılavuzu
• Proses validasyonunun seçenekleri ve yeni kavramlar
Başlangıç validasyon tanımı:
Farmasötik validasyon modelinde, bilimsel
metodun tanımlanması;

Validasyon protokolü (hipotezler ve öngörmeler)

Saha çalışması (deneyler)
Özet rapor hazırlanması (gözlemlerin dökümante
edilmesi)

şeklinde gelişmiştir.
(FDA-1987) Proses validasyonu; spesifik bir işlemin,
bir ürünü, önceden belirlenen spesifikasyonlarını ve
kalite özelliklerini karşılamak üzere uygun şekilde
üreteceğinin yüksek derecede garantisini sağlayan
dökümante edilmiş kanıtının oluşturulmasıdır.
SONRAKİ ADIM; Aktivitelerin iki ayrı gruba
bölünmesi:

• Ekipman kalifikasyonu (EQ: IQ ve OQ)

• İşlem kalifikasyonu (PQ=Proses validasyonu
ya da performans kalifikasyonu)
Validasyonun daha kapsamlı olarak yürütülmesi için bir sonraki validasyon tanımı:

Validasyon; rutin üretim yöntemleri ve kalite kontrol

teknikleri ile birlikte, bir sistemin niyetlenildiği şekilde
yürütüldüğünün ve/veya bir ürünün, önceden belirlenen
spesifikasyonlarını karşılayacağının dökümante edilmiş
garantisini sağlayan tanımlanmış bir programdır.
Proses validasyonu; spesifik bir işlemin, bir ürünü,
önceden belirlenen spesifikasyonlarını ve kalite
özelliklerini karşılamak üzere uygun şekilde üreteceğinin
yüksek derecede garantisini sağlayan dökümante edilmiş
kanıtının oluşturulmasıdır.
Proses validasyonu, proses tasarım adımından başlayıp
ticari üretim süresince*, bir prosesin uygun şekilde kaliteli
bir ürünü oluşturma kapasitesinin bilimsel kanıtını
kuran verilerin toplanması ve değerlendirilmesidir.
Bir ürünün yaşam döngüsü (life cycle)
ifadesi, başlangıç geliştirme adımından
itibaren ticarileştirilmesi ve üretiminin
sonlandırılmasına kadar geçen süreçteki
tüm fazları ifade etmektedir.

Dolayısı ile proses validasyonuna, bir

ürünün ticarileştirilmesinde son işlem
basamağı olarak değil, farmasötik
geliştirmeden başlayarak ilacın üretiminin
durdurulmasına kadar geçen bir süreç
olarak bakılması gerekiyor.
Proses validasyonu, belirlenmiş parametreler dahilinde işleyen
bir yöntemin, önceden belirlenen spesifikasyonları ve
kalite özelliklerini karşılayan bir tıbbi ürünü oluşturmak için etkin
ve tekrarlanabilir olarak uygulanabildiğinin dökümante
edilmiş kanıtıdır.
 <<<<<<<ÖNEMLİ>>>>>>>>>
Bir ilacın kalite emniyeti için aşağıdaki koşulların anlaşılması gereklidir:

• Kalite, emniyet ve etkinlik ürün içinde tasarlanır veya ürün

içinde kurulur.

• Kalite, sadece in-proses (işlem içi) ve bitmiş ürün

incelemesi veya test edilmesi ile yeterli derecede garanti
altına alınamaz.

• Üretim işleminin herbir adımı, bitmiş ürünün

spesifikasyonlarını da içeren tüm kalite özelliklerini
karşıladığını garanti altına almak için, kontrol edilir.
 NEDEN VALİDASYON???

Kalite emniyeti (Quality assurance)

İşlem optimizasyonu
Kalite maliyetinin azalması
Resmi gereksinimler
Validasyon olmaksızın bitmiş ürün testi, düşük bir
kalite emniyeti sağlar. Bunun nedenleri şunlardır:

1-Çok sınırlı örnek sayısı

2-Örnekler üzerinde yürütülen sınırlı sayıda test
3-Testin sınırlı duyarlılığı
Sterilite testi, seri içinde sadece küçük bir yüzdede mevcut
kontaminasyonu izleyemeyebilir, çünkü alınan birimlerin
sayısı azdır. Serinin steril olduğunu göstermek için başlıca
vasıta gerçek üretim ve sterilizasyon kaydının,
yöntemlerin validasyon kayıtlarının dökümantasyonudur
ki bu dökümantasyon, sterilizasyon işleminin mikrobiyal
kontaminasyonu total olarak inaktive etme kapasitesini
gösterir.
İn-proses kontroller:
1. Validasyon çalışmasında belirlenen ekipman
ayarları ve aralıklarının kontrolü ve izlenmesi,
2. Kritik ürün parametrelerinin veya işlem çıktılarının
izlenmesi.
• İşlem yeterliliği / işlem kapasitesi tayini
İşlem optimizasyonuyla maliyet düşürülmesinin mümkün olduğunu gösteren
alanlar

Ekipman ve işlemin anlaşılması ve programlı önleyici bakımları, arıza

sürelerinin azalması
Otoklav validasyonu ve kontrol çalışmaları sonucunda sterilizasyon
sürelerinin kısalması
İşlem sikluslarının süresinin azalması ve yüksek çıktı sağlaması
Doldurma ekipmanı kapasite ve sınırlarının öğrenilmesi ile sıvıların
kaplarına fazla miktarda dolumunun önlenmesi
İşlem standartlarının gelişimi
Azalan/daha hızlı, daha doğru test etmenin sağlanması
Enerji tüketimi azalması (örn. Sıcaklık ölçerlerin kalibrasyonu, enerji
tüketimini düşürür)
Artan ekipman/cihaz verimi nedeniyle anaparanın korunması
 Validasyonun yararları nelerdir?

Verimlilikte yükselme
Reddetme ve yeniden işlemede azalma
Hizmet maliyetlerinde azalma
Anapara tüketiminden kaçınma
İşlemle ilişkili başarısızlıklarla ilgili şikayetlerde azalma
İşlem ve bitmiş ürün testlerinde azalma
İşlem sapmalarında daha hızlı ve doğru araştırmalar
Yeni ekipmanın daha hızlı ve güvenilir olarak başlatılması
Geliştirme çalışmasının daha kolay ölçek büyütmesi
Ekipmanın daha kolay bakımı
İşlem hakkında işçi bilinçliliğinin artması
Daha hızlı otomasyon
Resmi gereksinimlerin karşılanması
 Proses validasyonunun elemanları
Girişler Aktiviteler Çıktılar
Ürün tasarımı

Hammaddeler
Ambalaj materyalleri
İşlem adımları
Donanım:
Kritik destek sistemleri /
üretim ekipmanı
-Tasarım Tüketici
-Temizleme
Test yöntemleri - gereksinimlerini
Kalibrasyon karşılayan
-Kalibrasyon ürünler

Bilgisayarlı sistemler
Yükleme/saklama
-İmalat işlemi koşulları
-Materyaller

Ürün performans verisi (geri bildirim döngüsü)

Destek işlemleri:personel eğitimi, değişim kontrolü, revalidasyon
 İNPUT FAKTÖRLER (GİRDİLER)

Ürün tasarımı
• Formülasyon
R&D
• Kap ve kapak sistemi Fabrika personeli
• Temel imalat işlemi
• Kalite kontrol spesifikasyonları
• Test yöntemleri
 AR&GE biriminin, fabrika operasyonları için
aşağıdaki bilgileri sağlamaları gerekir:

1. Bileşenleri (formülasyon, imalat işlemi, analitik

yöntemler, materyaller ve ürün spesifikasyonları
gibi) valide edilmiş olan güçlü bir ürün tasarımı.
2. Ürün ve işlemde kritik değişkenlerin tanımlanması.
3. Bu değişkenler için tecrübi/deneyime dayalı limitler.
4. Kritik değişkenlerin kontrolü, izlenmesi ve ölçümü
için yöntemler.
Kritik Kalite Özelliği - CQA: Bir CQA, istenen ürün kalitesini
sağlamak için uygun bir limit, aralık veya dağılım içinde
olması gereken fiziksel, kimyasal veya mikrobiyolojik bir
özelliktir. CQA’ler, etkin madde, yardımcı maddeler, ara
ürünler (işlem içi materyaller) ve bitmiş ürünle ilişkilidir.

Kritik Proses Parametresi - CPP: Bir CPP, değişkenliği bir CQA

üzerinde etkiye sahip olan ve bundan dolayı istenen ürün
kalitesini sağlamak için izlenmesi ve kontrol edilmesi
gereken bir proses parametresidir.
• CQA: Bir CQA, istenen ürün kalitesini sağlamak için uygun bir limit, aralık
veya dağılım içinde olması gereken fiziksel, kimyasal veya mikrobiyolojik
bir özelliktir. CQA’ler, etkin madde, yardımcı maddeler, ara ürünler (işlem
içi materyaller) ve bitmiş ürünle ilişkilidir.
Katı dozaj formları için CQA’ler, TPQP’de belirtilen ve tipik olarak ürünün
saflığı, potensi, etkin madde salımı ve stabilitesini etkileyen özelliklerdir. Bu
tanıma göre saflık, potens, etkin madde salımı ve stabilite CQA’leri değildir;
TPQP’yi oluşturmaktadır. Öyle ise CQA’ler nedir? SLAYT-CQA’ler, etkin madde
ve yardımcı maddelerin kritik materyal özellikleri, in-proses ürünlerin kritik
materyal özellikleri ve bitmiş ürünün kritik materyal özellikleridir. Hepsi
hedeflenen TPQP ve TPP’ye bizi götürmektedir.
• CPP: İstenilen ürün kalitesi ve işlem uygunluğuna ulaşmak için kontrol edilmesi
gereken bir proses adımının ölçülebilen herhangi bir inputu (input materyal
özelliği veya operasyon parametresi) veya outputu (proses durumu değişkeni
veya output materyal) olarak tanımlanırdı. Oysa ki proses parametresi, bir
prosesin veya birim operasyonun input parametreleri (karıştırma hızı, akış hızı)
ve proses durumuna ilişkin değişkenlerdir (sıcaklık, basınç). Proses durumu, kendi
kritik proses parametrelerine ve işleme alınan input materyallerin kritik materyal
özelliklerine dayanacaktır.

Kritik ve kritik olmayan parametrelerin tanımlanması için en uygun yol,

parametrelerde kontrollü varyasyonları içeren bilimsel araştırmalardır. Proses
geliştirilmesinde bu bilginin oluşturulması gerekir. Bu çalışmalar lab- veya pilot-
ölçekte yapılabilir ve cGMP koşullarının olması gerekmez. Proses parametrelerinin
duyarlılığı tayin edildiğinde, bu bilgi uygun kontrol stratejilerinin tasarımı için
kullanılabilir.

Bununla birlikte tüm birim operasyonlar için parametrelerin bu şekilde çalışılması,

zaman ve ekonomik nedenlerle, mümkün olmayabilir. Bu durumda önceden
kazanılmış deneyim ve bilgiler, proses parametresinin kritik/nonkritik olarak
sınıflandırılması ve önceliklendirilmesi için kullanılabilir.
 Hammaddeler ve ambalaj materyalleri

• Kalifikasyon: Genel olarak, gerekli koşulları sağlaması vasıtasıyla amaç için

uygunluğu ifade eder.
• Kritik parametreler için spesifikasyonların belirlenmesi.
• Spesifikasyonların bitmiş ürünün niyetlenilen kullanımı doğrultusunda
düzenlenmesi.
• Madde ve malzeme kaynaklarının kalifiye edilmesi.
• Stabilite
 Donanım (tesis, servis ve hizmetler)

Kalifikasyon:
Tasarım
Kurma
Doğrulama (IQ, OQ, PQ)
Sürekli bakım ve izleme
• Tasarım veya planlama fazı:
• Ekipmanın amacı,
• Üretilecek ürünler,
• GMP,
• Etkinlik ve gereksinimleri,
• Fiyatları,
• Yerleştirme (materyal akışı, personel),
• Kolay temizleme ve sterilizasyon,
• Dökümantasyon.
• Kurma fazı:
• Tasarım spesifikasyonlarını karşılama,
• Önceden belirlenen tüm gereksinimleri karşılama ve doğrulama,
• Dökümantasyon,
• Sürekli bakım, değişim kontrolü, temizlik – sanitasyon, çevresel
izleme.
Kalifikasyon: Tüm validasyon çalışması içinde dökümante edilmiş test planlarının
uygulanması ile bir materyalin, ekipmanın veya yazılımın tasarım (DQ) veya
kurma (IQ) veya operasyon (OQ) veya performans (PQ) spesifikasyonlarını
karşıladığının saptanmış güvencesini vermek için yapılan tek bir basamaktır.
Tüm validasyon programı içinde elementlerden biridir. Tek tek elementlerin
“birim” testlerini göstermek için başvurulan bir süreçtir.

Tasarım kalifikasyonu (DQ): Tesis/donanım ve ekipman tasarımının, kullanıcı

spesifikasyonu ve GMP gereksinimlerini karşıladığının dökümante edilmiş
ispatıdır.
Kurma kalifikasyonu (IQ): Tasarım, tedarik ve kurma/montajın tüm
yönlerinin onaylanmış tasarım niyetiyle çakıştığını ve imalatçının tüm
tavsiyelerinin uygun şekilde gözden geçirildiğini vurgulayan dökümante
edilmiş ispattır.
Çalıştırma/işleyiş kalifikasyonu (OQ): Sistem ve alt sistemlerin beklenen
işlem aralığında niyetlenildiği şekilde görevini yaptığını ispatlayan
dökümante edilmiş doğrulamadır.
Performans kalifikasyonu veya validasyon (PQ): İşlemin yapması gerekeni
yaptığının dökümante edilmiş ispatıdır.
  Kritik destek sistemlerine şu örnekleri verebiliriz:

Isıtma, havalandırma ve iklimlendirme (HVAC)

Su, enjeksiyonluk su, saflaştırılmış su, çeşme suyu ve buhar
Basınçlı hava ve gazlar (N2, O2)
Vakum ve toz toplama

Tasarım
Kurma
Doğrulama (IQ, OQ, PQ)
Sürekli bakım ve izleme
• Sistem bileşenleri (filtreler, deiyonizerler, kompresörler, kapaklar vs.) hakkında teknik veriler
toplanmalı ve incelenmelidir. Sistemin dağıtım çizimleri hazırlanmalıdır. Mevcut sistemin
eksiklikleri, düzeltilmek üzere, tanımlanmalıdır.
• İkinci faz olarak kurulan sistemin tasarlandığı gibi olduğundan emin olunması gerekir.
Doğrulama fazı, normal ve mantıklı sınırlar içinde girdilere karşılık sistem çıktılarının kabul
edilebilirliğini garantilemeyi içerir.
• Son olarak, sistemin uygun şekilde fonksiyonunu sürdürdüğünden emin olmak için düzenli
aralıklarla izlenmesi ve imalatçısının tavsiyelerine göre bakımının yapılması gerekir.
Üretim ekipmanı Tasarım
Kurma
Doğrulama (IQ, OQ, PQ)
Sürekli bakım ve izleme

• Ekipmanın kalifikasyonu, uygun şekilde çalıştırılması,

önleyici bakım programının geliştirilmesi, temizleme
işlemlerinin validasyonu ve ekipman kullanımının
izlenmesi veya kullanan personelin eğitimini tanımlayan
yazılı standart işlem prosedürlerinin (SOP) geliştirilmesini
de içermektedir.
 Kalibrasyon
Metroloji ve Kalibrasyonun, yaşamımızdaki önemini ve gerekliliğini
vurgulamak için aşağıdaki soruları cevaplamamız bu konuda bakış açımızın
gelişmesini sağlayacaktır.

• Doğru ölçmeyen bir teşhis veya tedavi cihazı ile muayene yada tedavi olmak
ister misiniz ?
• Pazardan aldığınız meyve sebzelerin bozuk bir terazi ile tartılmasını nasıl
karşılarsınız ?
• Yükseklik göstergesi hatalı bir uçakla yolculuk etmek ister misiniz?
• Hangi işadamı hatalı ölçen bir cihazdan dolayı maddi ve manevi kayıplara
kayıtsız kalabilir?
• Evlerimizde elektrik, su ve doğalgaz gibi hizmetlerin bedellerini tespit etmeye
yarayan sayaçların kullanılan miktardan daha fazla değerler göstermesini
kabullenebilir miyiz?

“Doğru ölçmeyen cihazlarla hazırlanmış ve test edilmiş bir ilacı

kullanmak ister misiniz?”
 Bilgisayarlı sistemler (imalat işlemi ve materyaller)

Materyal desteği ve ürün dağıtım sistemleri: Madde-materyal alımı,

programı ve FIFO (first in first out) ile ilgili PC’li sistemler vardır. Bu
sistemlerin ,

-doğru materyalin satın alındığını,

-bunların sadece kalifiye yerlerden alındığını,
-depodan sadece istenen materyalin salındığını,
-materyalin FIFO bazında çekildiğini,
-kullanılan materyalin doğru kayıtlarının tutulduğunu,

ispat etmek üzere kalifikasyonu yapılmaktadır. Yine bitmiş ürün depo

sistemleri, müşteri talep sistemleri için kalifikasyon, PC’li sistemler
vasıtasıyla, ürünün FIFO temelinde çekildiği, yükleme ve müşteri ile ilgili
doğru kayıtlar tutulduğu, ispatlanarak yapılabilmektedir.
 AKTİVİTELER

İşlem adımları

Tipik bir küçük hacimli parenteral preparat

için adımlar şunlardır:

Dağıtım
Komponentlerin hazırlanması
Birleştirme
Steril filtrasyon
Doldurma
Terminal sterilizasyon
Partikül incelenmesi
Sızdırma testi
Paketleme
 Test yöntemleri ve kalibrasyon
• Analitik ve mikrobiyolojik test işlemleri
• Analitik test yönteminin kalifikasyonu, analitik validasyon (doğruluk,
kesinlik, özgünlük, duyarlılık ve sağlamlığının ispatı),
• Mikrobiyolojik test yöntemlerinin kalifikasyonu,
• Kalibrasyon (teraziler, spektrofotometreler, kromatografi cihazları (HPLC,
TLC), pH metreler, ve bitmiş ürün tipine özgü kontrol cihazları örn.
çözünme, dağılma, sertlik ölçme cihazları gibi).

“Doğru ölçmeyen cihazlarla hazırlanmış ve test edilmiş bir ilacı

kullanmak ister misiniz?”

Saklama, yükleme ve nakil koşulları

ÇIKTILAR
Tüketici gereksinimlerini karşılayan ürünler
 Ürün performans verisi

Reddetme veya
yeniden çalışma
olayları
Ürün bilgisi İşlemde sapmalar
Rutin fiziksel,
kimyasal ve
Ürün bilgisi mikrobiyolojik test
kaynakları sonuçları
Ürün miktarları

Rakip ürünlerle Ürün şikayetleri

karşılaştırmalar
Tüketici/müşteri Geri dönen mal
Ürün hesapları anketleri değerlendirmeleri
 Destek işlemleri: personel eğitimi, değişim kontrolü,
revalidasyon

Personel eğitimi: Bir değişimin sonuçlarını düşünmeksizin, valide edilmiş bir işlemde
değişiklik yapmamak gerektiğinin vurgulanması önemlidir. Validasyonun niçin gerektiği
ve işlem kontrolünün öneminin anlaşılması, işlem operatörü için temel konudur.

Tipik olarak değişiklik kontrol sistemleri, aşağıdaki değişiklikler için

gerekmektedir:
 Üretim yeri
 Hammadde kaynağı
 Primer ambalaj materyali
 İşlem ekipmanı
 İşlem koşulları
 Formülasyon
 Cihaz
 Kritik destek sistemleri
 Bilgisayar sistemleri
 Test yöntemleri ve spesifikasyonları
 Revalidasyon hangi durumlarda gereklidir?
(continuous –EMA ve continued (FDA) process verification)

• İşlem parametreleri ve kritik ekipman ve işlemlerin halen

kontrol altında olduğunun periyodik olarak doğrulanması,
• Ürünü etkileyebilecek ekipman, alet, çevre, materyal veya işlem
adımlarında önemli bir değişikliğin değerlendirilmesi,
• Bazen kullanılmayan/aktif olmayan bir işlem veya aletin yeniden
kalifiye edilmesi,
• Açıklanamayan bir ürün başarısızlığının nedeninin belirlenmesi.
Proses validasyonunun uygulaması
TABLO: Ürün ve işlem geliştirmede başlıca adımlar.
Geliştirme adımı Pilot scale-up fazı
Ürün tasarımı 1Xseri büyüklüğü (laboratuvar serisi)
Ürün karakterizasyonu
Ürün seçimi
İşlem tasarımı

Ürün optimizasyonu 10Xseri büyüklüğü (laboratuvar-pilot serisi)

İşlem karakterizasyonu
İşlem optimizasyonu
İşlem kalifikasyonu

İşlem kalifikasyonu 100Xseri büyüklüğü (pilot seri)

İşlem (proses) validasyonu
Ürün sertifikasyonu
TPP, Hedef ürün profili etkin madde geliştirilmesi ve keşfi ile ilgilidir. TPP, esas
olarak klinik farmakoloji, endikasyonlar ve kullanım, kontrendikasyonlar,
uyarılar, önlemler, advers reaksiyonlar, ilaç suistimali ve bağımlılık, dozaşımı
gibi klinik terimlerle ifade edilmektedir. TPP, kullanıcı arayüzeyi olarak
düşünülebilir. Bundan dolayı, bir jenerik versiyon ve onun referans ilacının
aynı TPP’ye sahip olması beklenecektir.
TPP’nin formülasyon ve proses geliştirilmesinde etkili olan diğer yönleri, ilacın
veriliş yolu, dozaj dormu ve büyüklüğü, dozları, farmasötik görünümü ve
hedef hasta popülasyonu gibi faktörlerdir. Örn: Bir tabletin etiketinde 100 mg
etkin madde içerdiği belirtiliyorsa, bu miktar tayini ve içerik tektürlülüğü için
bir gereksinimdir. Formülatörün rolü, kalitatif TPP’yi, tasarım işlemi ile kalitede
kullanmak üzere, TPQPya dönüştürmektir
Hedef ürün kalite profilinin tayini (TPQP):

TPQP, TPP profilinin doğal bir uzantısıdır. TPQP, bir formülasyonun ve üretim işleminin
tasarımı ve optimizasyonu için kullanılabilen klinik etkinlik ve emniyet yönlerinin
kantitatif olarak ifadesidir. İçermesi gereken kantitatif hedefler, safsızlıklar, salım
profilleri (çözünme) ve diğer ürüne özgü performans gereksinimleridir. Jenerik ürünler
TPQP’nin bir kısmı olarak referans ilaca BE’i içerecektir.
TPQP, performans temellidir; mekanizma temelli değildir. Örn: derhal salım yapan bir
oral katı dozaj formu için tipik TPQP şunları içerecektir:
– Tablet karakteristikleri
– Tanımlama
– Miktar tayini ve içerik tektürlülüğü
– Saflık/safsızlık
– Çözünme
– Stabilite
Pilot imalat ve işlem validasyonu
 İlacın geliştirilmesi aktiviteleri (AR&GE)
1. Formülasyon tasarımı, seçimi ve optimizasyonu
2. İlk laboratuvar-pilot serisinin hazırlanması*
3. Başlangıç hızlandırılmış stabilite testlerinin yürütülmesi
4. Stabil formülasyon için genişletilmiş klinik olmayan
ve/veya klinik kullanım için ilacın ilave laboratuvar-pilot
serilerinin hazırlanması
 İşlem ölçek büyütülmesi
(scale-up)

1. Laboratuvar serisi
2. Laboratuvar-pilot serisi
• İşlem yeterliliği/kapasitesi
3. Pilot imalat
4. Gerçek boyutta üretim serisi
İşlem kapasitesinin tasarımı, test edilmesi ve
kalifikasyonu
İşlem kapasitesi çalışmalarının amaçları:
– İşlem çıktısının kalitesini etkileyen kritik
parametrelerin sayısının ve bağıl öneminin
belirlenmesi,
– Her bir kritik parametre için oluşturulan sayısal
verilerin istatistiksel kalite kontrol limitleri (±3SD)
içinde olduğunun ve işlem verilerinde değişikliğe
neden olmadığının gösterilmesi.
 İşlem kapasitesi nasıl tayin edilir???

1. Temel bilgi 1X laboratuvar serisinden elde edilir.

2. İşlemin basit bir akış şeması veya diyagramı hazırlanır.
3. Bu akış şemasında yer alan her bir işlem adımı için işlemin
değişkenleri/parametreleri ve bunlara karşılık ölçülecek cevap
veya test parametresi belirlenir.
4. Hangi işlem değişkenleri ve/veya birim işlemlerin, ürün
özellikleri üzerinde etkisinin kritik olduğunu belirlemek için,
performans kalifikasyon denemeleri ile bağlantılı olarak işlem
karakterizasyonu ve işlem değişken aralığının tespiti
çalışmaları yapılır.
1. Temel bilgi 1X laboratuvar serisinden elde edilir:
a) Kantitatif formül 10X laboratuvar-pilot serisi için ayarlanır,
yardımcı madde seçimi için temel sağlanır.
b) Formülde kullanılan her bir hammadde için kritik
spesifikasyonlar, test yöntemleri ve kabul kriterleri sağlanır.
c) Bitmiş ürün için önerilen spesifikasyonlar, test yöntemleri ve
kabul kriterleri sağlanır.
d) 1X laboratuvar serisinin stabilite raporu sağlanır.
e) 10X laboratuvar-pilot serisinin hazırlanması için detaylı
operasyon direktifleri sağlanır.
• İşlemin kalifikasyonu için bu aşamada değişkenlerin farklı aralığında
deneme üretimleri yapılır.
• Değişkenlerin sayısı göz önüne alındığında pek çok formülasyon olasılığı
ortaya çıkar: Örn. 2 düzey 12 değişken 212 olarak 4096 deneme formülü
oluşturulmasını gerektirir.
• Bu sayıyı azaltmak için:
• tecrübi bilgiler;
• cihazın optimum çalışma sınırları;
• sözkonusu işlem ile ilgili bilimsel literatür verileri incelenebilir;
• her bir değişken için optimum veya midrange kullanılır,
• birim işlem sonrası ölçüm yapılır, uygunsa bir sonraki adıma geçilir (go-
no go prosedürü),
• faktöryel tasarımlar uygulanabilir.
• Sonuçta optimum işlem parametreleri oluşturulur.
 İşlem ölçek büyütülmesi
(scale-up)

1. Laboratuvar serisi
2. Laboratuvar-pilot serisi
• İşlem yeterliliği/kapasitesi
3. Pilot imalat
4. Gerçek boyutta üretim serisi
 Bir ürünün ticari boyutlarda üretilmesi öncesinde resmi işlem
validasyon programına başlamak için aşağıdaki şartların
sağlanmış olması gerekmektedir:

1. İşlem validasyonunun yürütüleceği tesis, donanımlar, ekipman cGMP

gereksinimlerini karşılamaktadır (IQ).
2. Validasyon serilerini yapacak operatörler ve gözlemciler, işlemi ve
gereksinimleri anlamış olmalıdır.
3. Kritik işlem adımları ve değişkenlerinin tanımlandığı laboratuvar-pilot
(10X) serileri kullanılarak kalifikasyon denemeleri tamamlanmıştır ve
her bir kritik işlem parametresi için geçici işlem sınırları belirlenmiştir.
4. Ürün ve imalat işlemi hakkında ürün stabilitesinin dökümante edilmiş
ispatını da içeren detaylı teknik bilgi sağlanmıştır.
5. En az bir pilot üretim serisinin (100X) kalifikasyonu yapılmıştır ve
sonuçlar ölçek büyütmede beklenen işlem performansından önemli
derecede sapmalar olmayacağını göstermektedir.
 İşlem validasyonu uygulanmasında önemli
beş nokta şu şekildedir:

1. Etkin madde ve yardımcı maddelerin farklı serilerinin kullanımı

sağlanmalıdır.
2. Seriler, farklı günlerde, farklı vardiyalarda ve başarı ile
üretilmelidir.
3. Seriler, ticari serinin üretileceği ekipman ve donanımlarla
üretilmelidir.
4. Kritik işlem değişkenleri, operasyon aralığında ayarlanmalı ve
işlem sırasında alt ve üst işlem sınırları aşılmamalıdır.
5. İşlem girdileri ve çıktılarının kontrolü açısından validasyon
protokolünün gereksinimlerini karşılamada başarısızlık, işlemin
tartışılması ve esaslı bir analizinden sonra revalidasyona*
gidilmesini gerektirecektir.
*:Yeni kılavuzlarda sürekli ve süregiden işlem doğrulaması kapsamında veriliyor.
Full-imalat (ticari üretim) işlemi validasyonu
– EMA kılavuzu

Ticari üretim öncesinde yapılan tüm işlemler dosyada sunulur. Tüm işlemler en
son yapılacak full-imalat işlemi validasyonu için (ki bu ticari seri olacaktır) yardımcı
olacaktır. Bu nedenle laboratuvar/pilot imalatların ticari üretim işlemini
yansıtmak üzere bilgi sağlaması ve ticari üretim işleminin beklenildiği gibi
yürüyeceğinin garantisini verebilmesi gerekmektedir. Bu işlemlerden elde edilen
bilgilere bağlı olarak ruhsat dosyasında full-imalat işlemi validasyonu protokolü
veya şeması sunulur.
 Ticari üretim serileri için işlem validasyonu protokolü

• İmalat koşulları (işlem parametreleri, işlem limitleri, hammaddeler)

• Datanın toplanması ve zamanı ve nasıl değerlendirileceği
• Yürütülecek testler (in-proses, serbest bırakma ve karakterizasyon) ve her bir
önemli işlem adımı için kabul kriterleri
• Örnekleme planı (her bir birim işlem ve özellik için örnekleme noktaları, sayısı ve
sıklığı). Örnek sayısı, seriler-içi ve –arası istatistiksel kalite güvencesini sağlayacak
yeterlilikte olmalıdır.
• İşlemin kaliteli ürünleri uygun şekilde üretme yeterliliği hakkında bilimsel ve risk
temelli karar verilmesini sağlayacak kriterler ve işlem performans göstergeleri
• Donanım tasarımı, destek sistemlerin ve ekipmanın kalifikasyonu, personel
eğitimi ve kalifikasyonu, materyal kaynakları (bileşenler, kap/kapak)
• İşlem, in-proses materyal ve ürün için kullanılan analitik yöntemlerin validasyon
durumları
• Uygun departmanlar ve kalite birimince protokolün incelenmesi ve onayı
 Rapor:

• Protokolün tüm yönlerine ilgi açmalı ve tartışmalı

• Protokolde belirtildiği şekilde verilerin analizi ve toplanan verilerin özetini
içermeli
• Protokolde belirtilmeyen herhangi bir beklenmeyen gözlemin ve ilave veri
değerlendirilmeli
• İşlem geçerliliğinde etkiye sahip sapmalar, beklenmedik test sonuçları şeklinde
imalat uygunsuzlukları özetlenmeli ve tartışılmalı
• Mevcut prosedür ve kontrollerde yapılması gereken değişiklikler veya düzeltici
aksiyonlar detaylı olarak tanımlanmalı
• Verilerin, işlemin protokolde belirtilen koşulları karşılayıp karşılamadığı ve
işlemin kontrol altında olup olmadığı bir sonuç olarak açıkça belirtilmeli
• Tüm uygun departmanlar ve kalite birimi inceleme ve onaylarını içermeli.
• 1. Spesifik farmasötik dozaj formları
• Akciğerlerde ölçülü doz inhalasyonu için preparatlar: ölçülü doz
basınçlı inhaler
• Ölçülü doz inhalerler ve kuru toz inhalerler
• Süspansiyonlar, emülsiyonlar veya diğer sıvı dispers steril ürünler
• Modifiye salım yapan preparatlar
• Düşük dozda etkin madde (bileşimin %2≥) içeren birim doz
ürünler
• Diğer spesifik dozaj formları: biyolojik olarak parçalanan
polimerler şeklinde parenteral depo preparatlar, lipozomal
preparatlar, miseller preparatlar, nanopartikül preparatları
2. Klasik bir prosese yeni bazı teknolojilerin birleştirilmesi
3. Spesifik veya kompleks olduğu bilinen prosesler
• Liyofilizasyon, mikroenkapsülasyon gibi kritik adımları içeren
prosesler
• Fizikokimyasal özellikleri işleme veya ölçek büyütme
güçlüklerine veya büyük ölçekte üretim sırasında stabilite
problemlerine sebep olabilen etkin madde veya kilit bir
yardımcı maddenin (lubrikantlar, kaplama maddesi gibi) yer
aldığı prosesler
• Aseptik proses
4. Standart olmayan sterilizasyon yöntemleri
• Farmakope koşulları dışındaki koşullarda yaş ısı ile terminal
sterilizasyon
• 25 KGy altında bir dozla ışınlama ile terminal sterilizasyon
Proses validasyonunun seçenekleri ve yeni kavramlar
 Proses validasyonu

Yeni kavramlar
Önceki kavramlar
EMA FDA

Prospektif (premarket)
validasyon Geleneksel proses
validasyonu Proses tasarımı
(Traditional process (Process design)
Retrospektif (geriye validation)
dönük) validasyon Proses kalifikasyonu
Sürekli proses (Process
Revalidasyon doğrulaması qualification)
(Continuous process
verification) Süregiden proses
doğrulaması
Hibrid yaklaşım (Continued process
(Hybrid approach) verification)

Ürün yaşam döngüsü

Sürekli proses doğrulamasının amacı ve derecesi bazı faktörlerle
etkilenecektir:

 Benzer ürünler ve/veya proseslerden elde edilen önceki geliştirme ve

üretim bilgisi

 Geliştirme çalışmaları ve ticari üretim deneyiminden kazanılan proses

anlayışının derecesi

 Ürün ve/veya üretim işleminin kompleksliği

 Kullanılan proses otomasyonu ve analitik teknolojilerin düzeyi

 Ürün yaşam döngüsü ile ilgili olarak, geri kalan ürünler için, uygun
olduğunda ticarileştirme noktasından itibaren proses sağlamlığı ve
üretim geçmişi
Bir ürünün yaşam döngüsü (life cycle)
ifadesi, başlangıç geliştirme adımından
itibaren ticarileştirilmesi ve üretiminin
sonlandırılmasına kadar geçen süreçteki
tüm fazları ifade etmektedir.

Dolayısı ile proses validasyonuna, bir

ürünün ticarileştirilmesinde son işlem
basamağı olarak değil, farmasötik
geliştirmeden başlayarak ilacın üretiminin
durdurulmasına kadar geçen bir süreç
olarak bakılması gerekiyor.
 Proses validasyonu

Yeni kavramlar
Önceki kavramlar
EMA FDA

Prospektif (premarket)
validasyon Geleneksel proses
validasyonu Proses tasarımı
(Traditional process (Process design)
Retrospektif (geriye validation)
dönük) validasyon Proses kalifikasyonu
Sürekli proses (Process
Revalidasyon doğrulaması qualification)
(Continuous process
verification) Süregiden proses
doğrulaması
Hibrid yaklaşım (Continued process
(Hybrid approach) verification)

Ürün yaşam döngüsü