Интегрисане академске студије фармације

В18 ФАРМАКОЛОГИЈА 2

АНТИУЛКУСНИ ЛЕКОВИ, ЛЕКОВИ ЗА

ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛНИ РЕФЛУКС

1. недеља

Проф. др Слободан Јанковић

 Антациди
• Антациди су једноставни лекови који реагују са протонима у
лумену желуца. Антациди који садрже алуминијум стимулишу
ѕаштитне функције желудачне слуѕокоже. Они ефикасно
смањују учесталост рецидива пепричког улкуса ако се узимају
редовно у довољно великим дозама.
• Најпопуларнији антациди су магнезијум хидроксид (Mg[OH]2) и
алуминијум хидроксид (Al[OH]3). Ови лекови се готово не
апсорбују из гастроинтестиналног тракта. Магнезијум хидроксид
делује лаксантно, а алуминијум хидроксид изазива опстипацију.
Зато се често примењују у комбинацији.
• Калцијум карбонат и натријум бикарбонат се апсорбују из
гастроинтестиналног тракта. Због тога се ређе користе од
претходна два антацида.
 Мисопростол
• Аналог ПГЕ1
• Брзо се апсорбује и метаболише до активне
слободне киселине
• Време полу-елиминације је 30 минута
• Стимулише секрецију мукуса и бикарбоната,
побољшава проток крви кроз мукозу
• Користи се за превенцију улкуса код болесника који
хронично користе НСАИЛ
• Изазива пролив и грчеве
• Стимулише контракције утеруса
 Сукралфат
• Сукралфат је алуминијум сукроза сулфат, слабо
растворљив молекул који полимеризује у киселом
желудачном соку. Он се везује за улкус и формира
заштитни покривач.
• Мање од 3% лека се апсорбује
• За њега је показано да убрзава зарастање улкуса
желуца и да смањује учесталост рецидива.
• Мора се узимати 4 пута дневно. Не апсорбује се
значајно, па нема ни нежељених ефеката.
• Користи се за превенцију крварења код стрес улкуса,
јер за разлику од Х2 блокатора не повећава
учесталост респираторних инфекција
 Блоктори Х2 рецептора
• Циметидин, ранитидин, фамотидин и
низатидин
• Брзо се апсорбују, али се метаболишу
већ при првом проласку кроз јетру
(50%), изузев низатидина
• Време полулиминације је до 4 часа
• Метаболити се излучују урином, па
инсуфицијенција бубрега доводи до
њиховог нагомилавања
 Механизам дејства
• Инхибирају дејство хистамина на
паријеталне ћелије, смањујући
секрецију киселине и волумен
желудачног сока
• Инхибирају до 70% секреције киселине
• Више инхибирају ноћну секрецију
киселине
• Морају се давати два пута дневно
 Индикације
• Рефлукс гастро-езофагеални
• Пептички улкус
• Диспепсија
• Превенција крвављења код гастритиса
изазваног стресом
 Нежељена дејства
• После интравенске примене изазивају
конфузију, халуцинације и агитацију код
старих
• Циметидин блокира дејство тестостерона,
инхибира метаболизам естрогена и повећава
ниво пролактина: гинекомастија и
импотенција, код жена галактореја
• Брадикардија и хипотензија после
интравенске примене; зато их треба давати
споро, током 30 минута
 Интеракције
• Метаболишу се преко ЦИП1А2,
ЦИП2Ц9, ЦИП2Д6 и ЦИП3А4, па
инхибирају метаболизам многих лекова;
то највише чини циметидин
• Сви сем фамотидина спречавају
метаболизам алкохола у зиду желуца
 Инхибитори протонске пумпе
• Омепразол је прототип ове групе лекова. Протонска пумпа је
H+/K+ ATPaза, смештена на луминалној мембрани
паријеталних ћелија. Инхибитори протонске пумпе се за њу
везују иреверзибилно.
• Ови лекови су посебно корисни за лечење Zollinger-Ellison-
овог синдрома и гастроезофагеалног рефлукса, јер у тим
стањима блокатори Н2 рецептора немају задовољавајући
ефекат.
• Други лекови из ове групе су пантопразол, лансопразол,
есомепразол, рабепразол.
• Дуготрајна примена ових лекова доводи до
хипергастринемије и микрополипозе у антруму желуца.
• Код пацова, велике дозе су довеле до појаве карциноидних
тумора.
 Инхибитори протонске пумпе
• Бензимидазолни прстен у молекулу, слично Х2
блокаторима
• Сви се примењују орално, а пантопразол,
лансопразол и есомепразол и интравенски
• Сви су про-лекови, који се дају у филм-
таблетама, да би избегли разградњу у желуцу
• То су липофилне слабе базе, које се после
апсорпције 1000 пута концентришу у
каналикулима паријеталних ћелија, где се и
активирају
 Инхибитори протонске пумпе
• Иреверзибилно инхибирају Х/К пумпу
• Применити их на празан желудац, јер храна
омета апсорпцију за 50%
• Најбоље је око 1 сат пре јела, јер ће се тада
поклопити најјача секреција киселине са
максималним присуством лека у
паријеталним ћелијама
• Време полу-елиминације им је само 1.5 сати,
али делују око 24 часа, због иреверзибилне
инактивације пумпе
 Инхибитори протонске пумпе
• Метаболишу се у јетри
• Код инсуфицијенције бубрега не треба
смањивати дозу
• Када се дају интравенски, у прва 2 дана
их треба давати у инфузији, јер само
тако могу постићи пуну инхибицију
• Блокорају 98% секреције киселине
• Сви су сличне ефикасности
 Инхибитори протонске пумпе
• Нежељена дејства:
• Главобоља, пролив и бол у трбуху у 5%
• Смањује апорпцију витамина Б12
• Већа учесталост цревних и респираторних
инфекција
• Хипергастринемија, чије последице нису још
познате (карциноид ? Карцином колона ?)
 Интеракције инхибитора протонске
пумпе са другим лековима
• Ометају апсорпцију лекова којима је
потребан низак пХ: кетоконазола,
дигоксина и др.
• Метаболишу се преко ЦИП2Ц19 и
ЦИП3А4, па могу инхибирати
метаболизам кумарина, диазепама и
фенитоина
• Лансопразол може да убрза елиминаију
теофилина
 Гастро-езофагеални рефлукс
• Јавља се код око 15% одраслих особа
• Садржај желуца се враћа у езофагус
због лоше функције
гастроезофагеалног споја
 Узроци рефлукса
• Слабост доњег езофагеалног сфинктера, код:
• Склеродерме
• Трудноће
• Пушења
• Примене антихолинергичких лекова
• Примена бета-агониста, аминофилина, нитрата, блокатора
канала за калцијум
• Повећан волумен желудачног садржаја (после
оброка, код опструкције пилоруса)
• Повећан притисак у желуцу (гојазност, трудноћа,
асцит, одећа која стеже)
• Близина желудачног садржаја гастроезофагеалном
споју (при лежању, при савијању, хијатус хернија)
 Последице рефлукса
• Упала слузокоже једњака
• Фиброза и стриктура код око 10%
• Метаплазија плочасто-слојевитог
епитела једњака у цилиндричан
интестинални епител: Баретов
езофагус, који предиспонира за
настанак карцинома једњака
 Симптоматологија
• Горушица
• Бол иза грудне кости
• Кашаљ
• Јутарња промуклост
• Отежано гутање
• Упала респираторних путева
 Дијагностика
• Езофагоскопија са биопсијом
• Езофагографија
• Бернштајнов тест – инфузија 0.1 N HCl
у езофагус изазива бол ако постоји
рефлуксна болест
• 24-часовно праћење пХ у једњаку и
фаринксу
 Лечење
• Циљеви лечења: отклонити симптоме, излечити
ерозивни езофагитис и спречити компликације
• Нормализација телесне тежине
• Подигнуто узглавље
• Престанак пушења
• Престанак уношења масне хране, чоколаде, кафе,
алкохола, ментол бомбона, сока од поморанџе
• Престанак уношења много течности са храном
• Избацити лекове који доводе до релаксације
сфинктера
 Лечење рефлукса
• У блажим случајевима, довољна је примена
блокатора хистаминских Х2 рецептора
• Ранитидин, 150 мг на 12 часова
• Фамотидин, 20 мг на 12 часова
• Низатидин, 150 мг на 12 часова
• Блокатори протонске пумпе су ефикаснији
• Омепразол, 20 мг дневно
• Лансопразол, 30 мг дневно
• Пантопразол, 40 мг дневно
• Есомепразол, 40 мг дневно
• Терапија траје 8 недеља, и излечи езофагитис у 90%
случајева
• Лек се узима пола сата пре оброка
• Код болесника који слабо реагују доза се може удвостручити
или дати у две дневне дозе
 Нежељена дејства антисекреторне
терапије
• Хипергастринемија (не повећава ризик
од карциноида или тумора желуца)
• Отежана апсорпција витамина Б12
• Ако терапија лековима не успе, ради се
фундопликација.
 Хеликобактер
• Грам-негативни, микроаерофилни
штапић
• Налази се испод мукозног слоја,
закачен за епителне ћелије
• Пре свега је присутан у антруму
• Облика је слова С латиницом, и има
више флагела
• Може да пређе у кокоидну форму, у
којој преживљава неповољне услове
 Хеликобактер
• У развијеним земљама 20-50% особа има
хеликобактер, а у неразвијеним и до 80%
• Преноси се феко-оралним и орално-оралним
путем
• Слаба хигијена је повезана са већим
процентом инфекције
• Среће се код 90% особа са дуоденалним
улкусом и 30-60% особа са улкусом желуца
 Шта хеликобактер изазива?
• Улкус желуца
• Улкус дуоденума
• Гастрични МАЛТ лимфом
• Карцином желуца
 Инвазивни тестови
• Уреаза тест – биоптат антралне
слузнице се стави у гел који садржи
уреу и индикатор
• Хистолошки преглед – бојење бактерије
са бојом Гимза или сребром
• Култивисање узорка слузокоже
 Неинвазивни тестови
• Уреа тест у издахнитом ваздуху –
пацијент попије раствор са обележеном
уреом са 14С или 13С; ако има
хеликобактера, његова уреаза разложи
уреу, па се обележени угљеник угради у
СО2, и нађе у издахнутом ваздуху
• Доказивање антигена хеликобактера у
столици
• Доказивање антитела у серуму
 Када радити тестове
• Тестове не радити пре истека 4 недеље
од престанка антибиотске терапије, јер
ће дати лажно негативан резултат
• Серолошки тест се понавља тек после
6 месеци од краја терапије, јер ниво
антитела споро опада у крви
Ерадикација хеликобактера
Трострука терапија 1:
1.бизмут субсалицилат • Терапија треба да
2.метронидазол траје минимум 14
3.тетрациклин
дана
Трострука терапија 2:
1.омепразол
2.кларитромицин
3.метронидазол или амоксицилин

Четворострука терапија:
1.омепразол
2.бизмут субсалицилат
3.метронидазол
4.тетрациклин
 Нежељена дејства ерадикационе
терапије
• Бизмут изазива црне столице,
опстипацију и црн језик
• Амоксицилин изазива
псеудомембранозни колитис у око 1%
• Амоксицилин изазива и пролив,
мучнину, повраћање, оспу, алергију
• Тетрациклини изазивају оспу, ретко
оштећење јетре и алергију