multipla skleroza:

patofiziologija i klinički aspekti bolesti

PROF. DR SVETLANA MILETIĆ DRAKULIĆ

Multipla skleroza je hronično autoimuno oboljenje centralnog nervnog
sistema, mozga i kičmene moždine
Oboljenje gde prvenstveno strada mijelin (demijelinizacija) koga u
CNS stvaraju oligodendrociti, uz rano propadanje aksona
Mijelin je neophodan za brzo skokovito
sprovodjenje impulse.

Demijelinizacijom se gubi funkcija

neurona I dolazi do klinickih ispada
Epidemiologija

 Prevalenca u Srbiji iznosi 140 osoba na 100000 osoba

 300 novoobolelih godišnje

U svetu preko 2.6 miliona obolelih

 prevalencija iznosi blizu 140 na na 100.000 osoba
 Javlja se u uzrastu od 20-40 godina
 Faktori rizika

однос женског и мушког пола

15%
3:1
MS najčešće nastaje kod mlađih osoba oko 20-40. godine života pacijenata imaju jednog
ili više članova familije
češće žena 2:1 sa MS

Kod jednojajnh blizanca

verovatnoca da i drugi
dobije MS je 30%, a kod
dvojajcanih samo 3%
Etiologija je multifaktorijalna:
nastaje u interakciji između genetskih faktora i faktora okoline

Pogenetski tip
Epstein Barr virus
nasledjivanja-multipli
Vitamin D
nepovezani geni odredjuju
Pušenje
predispoziciju za MS
gojaznost
DR15HLA haplotip
MHCmolekula na
hromozomu 6p21
Faktori sredine: smanjena insolacija sunca i nedostatak vitamina D
povećava rizik nastanka oboljenja
patologija

Na predilekcionim mestima unutar CNS javljaju se plakovi

 inflamacije
 demijelinizacije
 aksonalnog oštećenja i gubitka

Predilekciona mesta: bela masa oko komora, optički nervi i trakt,

corpus kalozum, cerebelum, subkortikalno
Od nedavno dokazani i plakavi u korteksu
Akutni plakovi pračeni su akutnom inflamacijom tj. hipercelularnost T i B
limfocita, makrofagama oko venula sto dovodi do demijelinizacije

Dalji ishod ide u dva pravca.

dešava remijelinizacija od strane prekursora

oligodendrocita koje migriraju ka plaku i tako
sprečavaju aksonalnu degeneraciju

Ako demijelinizacija perzisira vodi do ireverzibilnog

aksonalne destrukcije i progresije bolesti

Cilj terapije ataka je supresija inflamatornog procesa i

remijelinizacija
Procesom molekularne mimikrije dolazi do aktivacije T I B limfocita Na PERIFERIJI u limfnim nodusima
B Cells Act on Both Sides of the Blood-
Razvija se imunski odgovor prema odredjenoj antigenskoj determinatni mikroba(virusa) I aktivisaniT I B
limfociti mogu ukrsteno da reaguju prema svom antigen -autoimunost

Brain Barrier
Bolest pocinje aktivacijom T i B limfocita na periferiji
prepoznavanjem antigena na antigen-prezentujucim celijama

Tako aktivisani B I Th limfociti prolaze BBB i ulaze u CNS

Trans-endotelna migracija je posredovana
složenom interakcijom ćelijskih adhezivnih molekula
hemokina i matriks metaloproteinaze koja povecava
propustljivost BBB
 U CNSu dolazi do reaktivacije T limfocita ( CD8 i Th1
CD4) peptidnim antigenima u sklopu MHC II klase antigen-prezentirajućih ćelija
(makrofaga I mikroglije)I CD4 pocinju da sekretuju proinflamatorne citokine (INF
gama, IL12), hemokine
Autoimuni atak na mijelin

Mijelinske ovojnice su posebno

osetljive na ne-specifične produkte
reaktivne medijatore kiseonika I
azota koji se oslobađaju iz
aktivisanih makrofaga i mikroglije
B limfociti prelaze u plazma celije I produkuju antitela i izazivaju propadanje
oligodendrocita
Patofiziologija MS
Evolution of Knowledge Regarding MS
Pathogenesis
Pre 15 godina smatrano je da su Th CD4
limfociti glavni akteri u patofizologiji MS
Poslednjih godina ukazano je na znaćajnu
ulogu B limfocita
B celije regulisu aktivaciju I diferenciranje antigen-prezentujućih celija I T limfocita lucenjem pro inflamatornih citokina
Antigen specifićna B ćelija moze imati ulogu antigen prezentujuće celije I aktivira T limfocite

Properties of B Cells Relevant for MS

Aktivisana B ćelija diferencira se u plazma ćeliju I sekretuje antitela usmerena na mijelin (oligoklonalne trake u likvo

Pathogenesis
Terapija deluje na odredjene stadijume diferencijacije B celija
Stvorena su antitela na receptore memorijskih B celije CD20 .Nakon što se veže za
Differentiation of B Cells
površinu ćelije selektivno dovodi do deplecije B-limfocita.
Sposobnost rekonstitucije B-limfocita ostaje očuvana.
From Stem Cell to Plasma Cell
terapija u vidu Anti CD 20 antitela
Anti-CD20 mAbs Approved or in
Development for MS
S1P receptori su eksprimirani na razlicitim ćelijskim tipovima
S1P Expression in Various Cell Types
On and Off-target Effects
Limfocit. izlaz iz limfnih nodusa
Neuroni migracija neurona I funkcija
Endotelne celije. Permeabilnost barijere
AV nodus I sprovodni Srcani puls
Glatki misici. Permeabilnost barijere

Lekovi antagonisti S1P1

-fingolimod
Lekovi antagonisti S1P1
-siponimod
-ozanimod
-ponisimod
 Natalizumab selektivno inhibira adhezijsko
patogeneza bolesti vezanjem za integrin α4β1 te time sprečava
interakcija s receptorom, vaskularnom celijskim
adhezijskom molekulom-1 (VCAM-1

Alemtozumab monoklonsko antitelo koje se veze za

glikoprotein CD52, površinski antigen na T,
B limfocitima i
na NK celijama,, monocitima
i makrofagima
Forme bolesti

 Relapsno-remitetna 80%
 Sekundarno progresivna
 Primarno progresivna 10%
Relapsno remitetna forma najčešća, karakteriše se atacima (relapsima) i remisijama
U početku dominira neuroinflamacija i demijelinizacija
relaps

 trajanje tegoba više od 24h

 nije izazvan infekcijom
 dva različita ataka ako je proteklo više od 30 dana
MS je veliki
imitator
Kod polovine bolesnikasa RRMS posle 15-ak godina prelazi u
sekundarno progresivnu formu mada i oni mogu imati relapse.
Dominiraju neurodegenerativne promene i atrofija mozga
 Patohistološki imamo znake inflamacije, demijelinizacije, aksonalni gubitak i neurodegeneraciju

RRMS SPMS
CIS
(80% pacijenata prilikom dijagnoze3)

Inflamatorna
Parametri progresije

aktivnost Demijelinizacija
• Relapsi
• MRI
Progresivna neurodegeneracija
dovodi do kumulativnog
funkcionalnog oštećenja i
Klinički prag za invalidnosti4
postavljanje
Progresija bolesti dijagnoze MS
• Ireverzibilan gubitak
aksona
Inflamacija
• Moždana atrofija

Vreme (godine)

Slika preuzeta sa Freedman MS. Neurol Clin Pract 2011;1:66–8.

1. Forbes A et al. Clin Rehab 2006;20:67–78; 2. Rieckmann P et al. Multiple Sclerosis and Related Disorders
2015;4(3):202–18; 3. Noseworthy JH et al. N Engl J Med 2000;343:938–52; 4. Frohman EM et al. N Engl J
CIS, clinically isolated syndrome; MRI, magnetic resonance imaging; RRMS, relapsing–remitting MS; SPMS, Med 2006;354:942–55; 5. Weinshenker BG et al. Brain 1989;112:133–46; 6. Freedman MS. Neurol Clin
secondary progressive MS. Pract 2011;1:66–8.
Primarno progresivna MS najređi oblik 10-15% bolesnika od
Majority
početka imaof Untreatedtok
progresivni Patients With MS Have a Relapsing-
Remitting Onset Followed by Secondary Progressive Course
 Lublin 2013 daje klasifikaciju MS fenotipova

neaktivna
Aktivna sa
progresijom
CIS

SPMS aktivna bez

aktivna progresije

progresvna
bolest
Relapsno- neaktivna sa
remitetna neaktivna progresijom
PPMS
neaktivna bez
RRMS progresije

aktivna
Klinički bolesnike pratimo primenom
EDSS skora
Rana i tačna dijagnoza po kriterijumima Mc Donald 2017

Rani tretman pridržavajući se preporuka za terapiju

Rana identifikacija “non responders””

 Lečenje u ranim fazama MS-a je značajno za usporavanje
progresije bolesti1
Kasnije
lečenje Nelečeni

Progresija bolesti Lečenje po

postavljanju Odložena terapija
dijagnoze

Rano započeta terapija

Vreme progresije

Ranije započinjanje terapije može unaprediti dugoročne ciljeve lečenja RMS 2,3

RMS, relapsing MS 1. My-MS.org. Available at: http://www.my-ms.org/ms_treatment.htm [Accessed January 2018]; 2. Freedman MS, Rush
CA. Continuum (Minneap Minn) 2016;22:761–84; 3. Gold R et al. Ther Adv Neurol Disord 2010;3:351–67
 2017 Revidirani Mc Donald kriterijumi za dijagnozu multiple skleroze

Klinička slika Dodatni podaci potrebni za postavljanje

dijagnoze
2 ili više ataka
Objektivni klinički znaci 2 ili više lezija nikakvi

2 ili više ataka nikakvi

Objektivni klinički znaci 1 lezije uz jasan istorijski
dokaz prethodnog ataka koji uključuje leziju u
određenoj anatomskoj lokalizaciji

2 ili više ataka Potvrda diseminacije u prostoru

Objektivni klinički znaci 1 lezije MR diseminacija
Ili
Sačekati drugi atak bolesti

1 atak (CIS) Potvrda diseminacije u vremenu

Objektivni klinički znaci 2 ili više lezija MR diseminacija
Ili
Sačekati drugi atak bolesti
Ili
Oligoklonalne trake u likvoru

1atak (CIS) Potvrda diseminacije u prostoru i vremenu

Objektivni klinički znaci 1 lezija
 Kako doći do dijagnoze?

DISEMINACIJA U PROSTORU
MS (klinički ili magnentom rezonancijom)

DISEMINACIJA U VREMENU (klinički

Anamneza ili magnentom rezonancijom)
Pregled
Dopunski testovi ISKLJUČENJE ALTERNATIVNIH DIJAGNOZA
(MR, likvor,…)

McDonald i sar, 2017

Potvrda diseminacije u prostoru sa MR

Detekcija ≥ 1 T2 promena u 2 od 4 tipična regiona za MS

 Periventrikularna
 Kortikalno/Jukstakortikalna
 Infratentorijalna
 Kičmena moždina
Potvrda diseminacije u vremenu sa MR

 istovremeno prisustvo promene koja se

prebojava kontrastom i promene koja
se ne prebojava kontrastom u bilo
kom momentu (i referentni snimak)

 Nova T2 promena i/ili promena koja se

prebojava kontrastom na novom
snimku MR bez obzira kada je urađen
referentni snimak

 Dijagnoza se može postaviti odmah već

kod prvog ataka
Revidirani Mc Donald-ovi kreterijumi 2017
vs 2010
 Prepoznavanje Simptomatske Kortikalne lezije
važnosti
oligoklonalnih traka lezije kao su ekvivalentne
dokaz DIS i DIT jukstakortikalni
m lezijama
DIJAGNOZA PPMS

Jedna godina kontinuirane progresije neurološkog nalaza

karakterističnog za MS (utvrđeno retrospektivno ili
prospektivno)

+ 2 /3 paraklinička dokaza :
1. Pozitivan nalaz na MR mozga
Prisustvo ≥1 T2 promene u najmanje 1 karakterističnoj zoni za MS
(periventrikularno, jukstakortikalno ili infratentorijalno)

2. Pozitivan nalaz na MR kičmene moždine

Prisustvo ≥2 fokalne T2 promene u kičmenoj moždini

3. Pozitivan nalaz u likvoru

IEF: prisustvo oligoklonalnih IgG traka u likvoru i/ili povišen IgG index
RADIOLOŠKI IZOLOVANI SINDROM (RIS) -
NIJE MS

 Neočekivani nalaz na MR mozga koji ukazuje na MS

 Normalan neurološki nalaz
 33% osoba sa RIS, razvijaju kliničku sliku MS

 Dok se ne razvije klinička slika MS i postavi dijagnoza MS

 Osobe pratiti, ne lečiti !

 Diferencijalna dijagnoza
promena u beloj masi
Inflamatorne
MS
ADEM traumatske
Vasculitis (SLE, Sjogren..) Postradiacione
Sarkoidoza postkontuzione

Infektivne bolesti
Genetske
HIV
metaboličke
PML
mitohodnrijalne
neuroborelioza

Hipoksično/ishemijske
Bolest malih kr sud
Amiloidne angiopatije

Mala
Metaboličke bolesti
B12deficijencija
specifičnost MR
hiponatrijemija lezija
 MR mozga u multiploj sklerozi
Oblik veličina> 3 mm
Predilekciona mesta
iregularan Ivica: oštra granica  Periventrikularno
ovoidan  Infratentorijalno
 Corpus callosum
okrugao
 Jukstakortikalno
 Duboka bela masa
 optički živac
FLAIR - Dawson's prsti
 korteks
Izraz inflamacije oko
penetratnih venula
 MR kičmene moždine u MS

veličina: <2 vertebralna segmenta,

> 3mm
< Manje ½ poprečnog preseka

lokalizacija: cervikalna> torakalna

 lateralne+ posteriorne kolumne
 centralna siva masa nije pošteđena

oblik:cigar-like
 prebojavanje kontrastom nije uobičajeno
 retko su hipointenzne na T1
 lokalna atrofija u hroničnoj fazi
MS kliničko-radiološki paradoks
Klička slika:relapsi, progresija

MR mozga: nove promene, aktivne promene, atrofija mozga

 Neaktivna MS-nema relapsa ili MR aktivnosti u poslednja 24 meseca

Activna MS: relaps u poslednjih 24 meseci

i/ili MR aktivnost u poslednjih 24 meseci

Visoko aktivna MS (HA): relaps u poslednjih 12 meseci

i MR aktivnost u poslednjih 12 meseci

Brzo napredujuća teška MS (RES) 2 onesospobljavajuća ataka u12 meseci

I MR aktivnost u tom periodu
Procena aktivnost bolesti

Klinička relapsi

MR Prisustvo aktivnih promena (Gd+)

ili
novih T2 promena

Preporuka:raditi najmanje jednom godišnje sa kontrastom na istom aparatu (1.5T)

 Procena aktivnosti bolesti sa MR

• Na aktivnost bolesti ukazuje

postojanje lezija koje se
prebojavaju Gd kontrastom
• Znak su povećane propustljivosti
KMB i aktivnih inflamatornih
promena

• nisu prediktor onesposobljenosti

• uglavnom reverzibilne prirode

V. Dousset et al. AJNR Am J Neuroradiol 2006;27:1000-1005

©2006 by American Society of Neuroradiology

Faktori loše prognoze
Factors Associated With Poor Prognosis

demografski i
faktori okoline klinički

starije doba veliki broj T2 lezija visoka stopa relapsa

muškarci Gd pozitivne lezije kratak interval izmedju
atrofija mozga 1. i 2. relapsa
niske vit D polisimptomatski
pušači početak
komorbiditeti
Da li može imuno-modulatorna terapija da spreci sekundarnu
Can Anti-Inflammatory
progresiju?
Intervention
Prevent SP Disease?
rani tretman i može da smanji tranziciju u SPMS
terapija

ataka

imunomodulatorna terapija

simptomatska (zamor, spasticitet, poremećaj mokrenja..)

terapija ataka (relapsa)

 pulsna terapija visokim dozama Metilprednizolona 1gr 5 dana

 izmena plazme (teških relapsa)

cilj smanjiti zapaljenski proces u CNS, a samim tim ublažiti simptome bolesti
 terapije koje modifikuju tok bolesti (DMT)
smanjuju broj i težinu ataka, štede CNS od trajnog gubitka ćelija (skleroze) i znatno usporavaju MS

sc IFN-β 1a3
Cyclophosphamide a Alemtuzumab7
Teriflunomide8 Cladribine Tablets10
im IFN-β 1a 2 1. Betaferon®
Azathioprine a SmPC April
Glatiramer acetate4 2017;11
2.
sc IFN-β 1b1 Fingolimod6 Dimethyl Ocrelizumab
Avonex ®
SmPC
Natalizumab5
July 2017; 3.
fumarate9 Rebif® SmPC
July 2017;
a
Azathiopri 4. Copaxone®
ne and SmPC January
cyclophosp 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018 2017; 5.
hamide are Tysabri® SmPC
not May 2017; 6.
approved Gilenya® SmPC
for the
treatment Imunomodulaciona/ Selektivna, kontinuirana Dug period bez terapije7. June 2017;
Lemtrada®
Širok spektar Kratak kurs doziranja
of MS and imunostimulaciona imunosupresija SmPC July
have beenimunosupresije 2016; 8.
used off- Dugotrajna upotreba lekova Dugotrajna upotreba lekova Aubagio®
Pre 1990ih
label; IFN, rezultira imunomodulacijom funkcije rezultirara supresijom funkcije imunskog SmPC June
terapijske mogućnosti za MS su
interferon; imunskog sistema bez imunosupresije sistema Klinička efikasnost se nastavlja i nakon 2017; 9.
bile ograničene na širok spektar
im, imunosuresivne terapije Klinička efikasnost zastupljena samo dok perioda uzimanja terapije Tecfidera®
Klinička efikasnost zastupljena samo dok
intramuscul je pacijenta izložen terapiji SmPC June
je pacijenta izložen terapiji
ar; 2017;
sc, 10.
subcutaneou MAVENCLAD
s; SmPC, Terapija održavanja/eskalaciona terapija ® SmPC
Summary of December 2017;
Product 11. Ocrevus®
Characterist EU SmPC Nov
ics 2017
 Mitoxantrone
Alemtozumab,
IFNBs, GA, N
Natalizumab,
Teriflunomide, a
Fngolimod,

Dimethyl fumarate t
Ocrelizumab
III linija III linija
a Indukciona
A B terapija
Spora eskalacija sa “switching”
Izmedju DMT niske ili srednje efikasnosti
switching-horizonatlani
III linija
-vertikalni II linija II linija C
C A

II linija
I linija I linija B
EII A

I linija I linija
C B
Rapidna eskalacija, odmah
sa prelaskom od niske i
srednje na visoke efikasnost
MR je najznačajniji paraklinički parametar efikasnosti
lekova
cilj terapije “no evidence of disease activity”

Nema Odsustvo novih T2

Nema lezija/aktivnih
progresije lezija na MR
relapsa
 Podela terapije prema mehanizmu delovanja

IFN-β/glatiramer acetate//teriflunomide/Dimetil-
fumarat/Fingolimod/Natalizumab/Okrelizumab
Terapija održavanja
“maintenance therapies”

Imuno-rekonstitutivna Cladribin, Alemtozumab,

Mitoxantron, HSCT(transpl. mat ćel)
“immune reconstitution therapies”
IRT
 Trenutno, večina DMD je klasifikovana kao terapije održavanja
“maintenance therapies”
-kontinuirana administracija (lekovi niske do vrlo visoke
efikasnosti)
-klinička efikasnost zastupljena samo u periodu dok je pacijent
izložen terapiji
-aktivnost bolesti teži da se vrati nakon ukidanja terapije

Imunomodulatorna imunosupresivna
Modulacija jedne ili Inhibicija ili redukcija
više imunih funkcija jedne ili više imunih
funkcija

MS Primena DMT niske-viskoke efikasnosti

MS
......... .........
NEDA

IFN-β/glatiramer acetate/Ter Dimetil-fumarat/Fingolimod/

Natalizumab/Ocrelizumab
Potencijalni rizik imunosupresije
(kumulativni rizik)
Deficit neutrofila bakterija i gljivica

Deficit T ćelija i monocita bakterija, gljivica, virusa (JC-

PML)

Deficit humoralnog imuniteta bakterija

Imuni sistem se
bori protiv Terapije koje deluje na limfocite povećavaju rizik od malignih procesa
infekcija i rizik PML
malgnih procesa sekundarne malignosti

Kontinuirana B supresija žive vakcine kontraindikovane

Trudnoća se ne preporučuje
 Terapija imune-rekonstitucije
“immune reconstitution therapies”
IRT

- ne kontinuirana administracija, kratak tok terapije

-lekovi visoke do vrlo visoke efikasnosti
-klinička efikasnost se proteže i dalje nakon period doziranja
-ukoliko se javi rekurentna inflamatorna aktivnost ponavlja se tretman

- mali rizik od PML, oportunističkih infekcija, malignosti ( rizik vremenom opada)

- žive vakcine nisu kontraindikovane
- trudnoća je sigurna posle imune rekonstitucije

MS MS u remisiji
Period bez tretmana

NEDA

Doziranje 2
Doziranje 1
• Prolazna imunosupresija praćena imuno rekonstitucijom
 Terapija imuno rekonstitucije
“immune reconstitution therapies
IRT
Tranzitorna
limfocitna redukcija
(nekoliko nedelja i Produkuje dugotrajnu
meseci) kvalitativnu imunološku
promenu

IRT se daje kratko, ne kontinuirano

Klinička efikasnost se proteže van

perioda doziranja

Dodatne doze terapije se daju u Kratkotrajna Dugotrajna

slučaju povratka inflamatorne efikasnost efikasnost
aktivnosti
Selektivni:Cladribin , Ocrelizumab neselektivni:Alemtozumab, Mitoxantron (inf)
 Definitivna RRMS

Razmatranje terapije

terapija održavanja Terapija imuno rekonstitucije

Izabrati terapiju Izabrati terapiju

da

A
INFβ/GA Fing/DMF Ter Nz/OCR

Alem Clad Ocr ?

Inicirati th ili switch

Jedan tretman /Re-tretirati

rebaseline rebaseline

monitoring monitoring
da
ne
neuspešnost terapije ? ne Bolest aktivna?
GavinGiovannoni ,2018, Curr Opin Neurol
 RMS terapijski pristupi: ‘flipping the pyramid’

MS aktivnost bolesti NEDA – 1 & 2 NEDA – 3 NEDA – 4/5

Klinička aktivnost Fokalna MRI aktivnost Atrofija mozga/CST NFL nivo
natalizumab/
alemtuzumab/ocrelizumab/
Teška rapidno- fingolimod/cladribine tablets
progresivna
natalizumab/ natalizumab/
alemtuzumab/ alemtuzumab/
Visoko-aktivna ocrelizumab ocrelizumab

cladribine tablets/
fingolimod cladribine tablets/
fingolimod
Aktivna
IFN-β/glatiramer acetate/
/teriflunomide/DMF
IFN-β/glatiramer acetate/
teriflunomide/dimethyl fumarate
watchful waiting
Neaktivna Konvencionalan pristup Rapidna eskalacija Early top-down
‘Treatment Ladder’ ‘Eskalacija terapije’ ‘Flipping the Pyramid’

CSF, cerebrospinal fluid; IFNβ, interferon-β; NEDA, no evident disease activity; NFL, neurofilament. NEDA-2, clinical only
(relapse-free and progression free); NEDA-3, clinical and focal MRI activity; NEDA-4/5, clinical and focal MRI activity free and
normalizing brain atrophy loss & normalization of CSF neurofilament levels. Giovannoni G. Curr Opin Neurol 2018;31:233–43.
 Nije potreban
Neaktivna MS-nema relapsa ili MRaktivnosti u poslednja 24 meseca tretman

Activna MS: relaps u poslednjih 12 ili 24 meseci tretman

i/ili MR aktivnost u poslednjih 12 meseci

Visoko aktivna MS (HA): relaps u poslednjih 12 meseci

i MR aktivnost u poslednjih 12 meseci Fingolimod

Brzo napredujuća teška MS (RES) 2 onesospobljavajuća ataka u12 meseci

I MR aktivnost u tom periodu
Nz/Clad
Aktivna forma Visoko aktivna forma
Rapidna teška forma

IFN-β/GA Terapija IRT-kratko

Terflunomid održavanja davanje
DMF Fingolimod Cladribin
Natalizumab Alemtozumab
Ocrelizumab
 Individualnizovati
terapiju

Rizik Meahnizam
malignosti akcije

Oportunističke Režim
infekcije doziranja

Planiranje
trudnoće

Mnogi faktori utiču

na balans izmedju
rizika-benefita
 Prekid i promena terapije je česta i povezana sa bezbednošću,
podnošljivoću ili izostankom terapijskog efekta 1–3

Neželjene
reakcije Relapsi Najčešći razlog za promenu
(reakcija na mestu
terapije je kada pacijenti ne
primene) podnose dobro terapiju,
bezbednosni razlozi ili
odsustvo terapijske aktivnosi1
Razlozi za Pogoršanje
promenu
Neželjena dejstva onesposobljenosti
terapije1–3
ili kognicije
Nedostatak informacija o
efikasnosti i bezbednosti
prilikom promene terapije
Značajne takođe komplikuju lečenje i
Povećanje MRI
laboratorijske predstavlja opterećenje za
aktivnosti lekare.⁴
abnormalnosti

1. Coyle PK. CNS Drugs 2013;27:239–47; 2. Tremlett HL and Oger J. Neurology 2003;61:551–4;
MRI, magnetic resonance imaging. 3. Bischoff C et al. J Neurol 2012;259:2347–53; 4. Ingwersen J et al. Neurotherapeutics 2016;13:47–57.
Kako
Howmeriti
Do We uspeh terapije
Measure ?
Treatment Success?
Tradicionalno merenjem

postojanje kliničkih relapsa Nalaz MR

stepenom onesposobljnosti nivo neurofilamenata u serumu i

likvoru
postojanje vidljive inflamacije
merenjem atrofije mozga
kognitivnim funkcionisanjem
 Modifikovani Rio skor
započinja Ponovna procena
nje Modifikovani ako je modifikovani
IFN- Rio skor Rio skor = 1

Modifikovani Rio skor je 1 godina 1.5 godina Praćenje

mera aktivnosti bolesti
bazirana na kombinaciji Modifikaovani Rio skor = 0
Bez relapsa i bez nove T2 „Responderi“
kriterijuma MRI i relapsa activnostia
posle
1 prve godine terapije1 Modifikovani Rio skor = 1 Bez relapse i
1 relaps ili bez relapsa sa <2 nove T2 lezije
značajnom
novom T2 activinošćua ≥1 relaps i
≥2 nove T2 lezije

Modifikovani Rio skor = Modifikovani Rio skor = 2–3

MRI >1 relapsa ili 1 relaps i „Non-responderi“
i relapsi1 značajna nova T2 aktivinost

a
Substantial new T2 activity is defined as >4–5 new T2 lesions in 1 year of treatment, or >1–2 new
T2 lesions if the reference MRI scan to assess new T2 lesion formation is obtained at least 6 months after initiating therapy.
IFN, interferon; MRI, magnetic resonance imaging. 1. Sormani MP & De Stefano N. Nat Rev Neurol 2013;9:504–12.
Rana i tačna dijagnoza po kriterijumima Mc Donald 2017

2m

Rani tretman pridržavajući se preporuka za terapiju

3282 bolesniкa na
na IMT u Srbiji

Rana identifikacija “non responders””

 Simptomatska terapija
Simptomi koje treba pokušati tretirati simptomatskom terapijom kod bolesnika sa MS su
motorni simptomi,
poremećaji koordinacije,
simptomi usled oštećenja kranijalnih nerava,
poremećaji funkcije sfinktera i seksualni poremećaji,
kognitivni, psihološki i psihijatrijski simptomi,
bol,
paroksizmalni simptomi i epileptični napadi
SIMPTOMATSKA TERAPIJA
SPASTICITETA
• otklanjanje faktora koji potenciraju spasticitet;
• primena regularne i intenzivne fizikalne terapije;
• 1. linije-tizanidin ili baklofen, čije se dnevne doze postepeno povećavaju do doze
održavanja, koja
2. linije benzodijazepini tokom kraćeg vremenskog perioda (imajući u vidu
neželjena dejstva). Primena kanabionoida se razmatra u individualnim slučajevima
kao druga terapijska linija,
SIMPTOMATSKA TERAPIJA
POREMEĆAJA KOORDINACIJE
regularna fizikalna i okupaciona terapija, krioterapija;
• kod bolesnika sa dominantnim tremorom treba primeniti

beta-blokatore.
karbamazepinom,
primidonom ili
klonazepamom.
PREPORUKE ZA SIMPTOMATSKU
TERAPIJU POREMEĆAJA MIKCIJE
lekovi koji se mogu primeniti kod hiperaktivnosti detrusora su: trospijum-hlorid, tolte-
rodin, oksibutinin

• ukoliko postoji poremećaj u pražnjenju mokraćne bešike, primenjuje se terapija antiholi-

nergicima u kombinaciji sa intermitentnom samokateterizacijom (kateteri za jednokratnu
upotrebu, 4–6 puta/dan)
• ukoliko postoji hiperaktivnost detrusora mokraćne bešike, koja je rezistentna na oralne
antihilinergike, razmatra se terapija botulinskim toksinom A

• u slučaju teške nokturije savetuje se primena dezmopresin acetata (intranazalno);

• aplikacija stalnog katetera preporučuje se kod bolesnika koji su rezistentni na prethodno
navedene terapijske pokušaje.
 Bolne dizestezije i neuropatski bol

primena amitriptilina (25–150 mg/dan),

karbamazepina (200–1.600 mg/dan),
gabapentina (300–2.400 mg/dan),
lamotrigina (200–400 mg/dan),
pregabalina (150–600 mg/dan)

(u monoterapiji ili kombinovanoj terapiji)

 Akutni encefalomijelitis ADEM

(АДЕМ) је idiopatsko, akutno ili subakutno inflamatorno demijel. oboljenje

većinom monofazičnog tijeka,
Najcese se javlja nakon infektivne bolesti I vakcinacije ( nakon 1-3 nedelje)

cešće se javlja kod djece i adolescenata (

potpuni oporavak se postiže u 50-75% slučajeva,

smrtnost je u oko 5% slučajeva.
Prosjčno vreme oporavka traje 1-6 mjeseci
ADEM klinicka slika

Moraju da budu ispunjena oba klini;ka kriterijuma

encefalopatija sa poremećajem svijesti, konfuzijom
kognitivnim poremećajem ili psihičkim simptomima glavobolja,
epilepticni napadi

+
multifokalni simptomimi (cerebelarnim, cerebralnim motoričkim
ili senzoričkim, optičkim neuritisom ili mijelitisom)
 Razlikovati od multiple skleroze
ADEM MS
iznenadan početak, obavezna encefalopatija u ranoj postupno, rijetko encefalopatija u ranoj fazi
fazi
brza progresija, monofazna najčešće RR (relapsno remitentni) oblik
Početak simptoma postvakcinalno, postinfektivno, nije vezano uz infektivnu bolest, egzantem ili
nakon egzantema vakcinaciju

početak sa vise diseminiranih znakova i simptoma najčešće ne

znakovi proširene neurološke bolesti konstantno najčešće ne

prisutni
Temperatura, glavobolja, meningizam, letargija, ne
poremećaj svesti do kome

česte konvulzije ne
zahvaćenost optičkih živaca obostrano ne
poprečna mijelopatija kompletna ne
 Razlike na NMR

ADEM
često velike MR demijel. lezije koje
zahvataju bielu i sivu masu
MR promene bijele mase ekstenzivne,
relativno simetrične, Gd aktivne lezije
MS
rijetko velike MR demijel. lezije koje
zahvataju bielu i sivu masu
Manje ekstenzivne

Zahvata i sivu masu, bazalnih ganglija,

talamus,
stare lezije nestanu ili zaostanu na MR pojava novih lezija na MR praćenju
praćenju
Callen MS-ADEM kriterijumi

Najmanje 2 od 3 mora biti ispunjeno za dijagnozu MS

• Odsustvo difuznih bilateralnih lezija

• Postojanje crnih rupa
• Dve periventrikularne lezije
adem
Nalaz u likvoru

nalazimo povisenu vrednos proteina

limfocitozu
mada nalaz likvora u bolesnika s ADEM-om može biti i normalan

Oligoklonalne trake retko pozitivne, ali vremenom mogu i nestati.

Terapija ADEMa

• prva linija terapije – su visoke doze i.v. kortikosteroida

(metilprednizolon, ), potom 3-6 nedelja p.o. (peroralno)
postupno niže doze prednizolona.
• plazmaferezu,
• IVIg – imunoglobuline i.v.