Хромосомний імпринтинг

(синдром Прадера-Віллі,
синдром Ангельмана)

Підготував студент 5
курсу О.О.Богомольця, 2
мед. факультету, 11
групи, Хомич Микола
 Хромосомний імпринтинг
Геномний імпринтинг є генетичним феноменом під час якого
певні гени підлягають експресії у специфічний спосіб, а саме
експресують лише гени, котрі перейшли від одного із батьків. Це
успадкування відбувається незалежно від класичного успадкування
за законами Менделя. Імпринтовані гени можуть експресуватися
або в алелях успадкованих від матері (наприклад H19 or
CDKN1C) або ж від батька (e.g. IGF-2).
Іншими словами хромосомний імпринтинг інактивує материнську
чи батьківську копію гена.
 Хромосомний
імпринтинг
Отже, певні гени активні лише тоді, коли вони
знаходяться на хромосомі, що передалась від
матері, і неактивні, якщо це хромосома від
батька, і навпаки. Ця одноалельна активність не
залежить від послідовності ДНК і забезпечується
епігенетичними механізмами, такими як
метилювання ДНК, модифікації гістонів, робота
некодуючих РНК. Після запліднення ці
модифікації зберігаються під час поділу
і диференціації клітин у соматичних клітинах і
повністю стираються та переписуються залежно
від статі організму під час закладки статевих
органів та гамето­­генезу.
Гени, що підлягають імпринтингу, знаходяться
близько один до одного в послідовностях ДНК, в
локусах, спільними для яких є структури під
назвою Imprinted Control Regions (ICR) або
Differently Methylated Region (DMR). Назви
свідчать, що ці ділянки по різному метильовані на
батьківських хромосомах. Одну з головних ролей
у механізмі геномного імпринтингу відіграють
довгі некодуючі РНК (lncRNA), і часто саме
їхні промотори є цими ICR3. lncRNA – некодуючі
молекули РНК довжиною більше 200 нуклео­­тидів,
що зазвичай виконують регуляторну функцію.
 Функціональне та еволюційне значення
імпринтингу
Дві копії геному створюють щось на кшталт «бекапу», тобто мутації
однієї з копій не завжди призводять до функціональних змін, адже
існує інша копія. У такому випадку явище геномного імпринтингу
виглядає парадоксальним, тому що «функція бекапу «буде
неактивна. Це значить, що імпринтинг може мати функцію, що
нівелює недолік втрати запасного варіанту. Не існує єдиної думки, що
пояснює, як і чому з’явилося це явище і яке його можливе
еволюційне і фізіологічне значення. Популярною є гіпотеза
батьківського конфлікту, суть якої полягає в тому, що гени батька та
матері ведуть суперництво за контроль над розвит­ком плода. Ця
гіпотеза спирається на спостереження та дослідження ссавців, адже
у ссавців існує величезна диспропорція між тим, скільки ресурсів
вкладають самець та самиця у розвиток потомства. Гени батька
стимулюють розвиток його потомства за рахунок матері для
ефективного поширення власних копій, а гени матері, навпаки,
стримують розвиток потомства для виживання власного організму і
поширення своїх копій при наступних вагітностях. Таким чином гени
батька будуть стимулювати ріст і розвиток плода, а гени матері його
стримувати.
Функціональне та еволюційне значення
імпринтингу
Показовими прикладами на підтвердження цієї теорії є IGF2 – ген,
що кодує гормон інсуліноподібний фактор росту. Він регулює ріст
та диференціацію клітин, ангіогенез, відіграє велику роль
у внутрішньоутробному розвитку. Знаходиться на короткому плечі
11 хромосоми, внаслідок імпринтингу активний лише
на батьківській хромосомі і заглушений на материнській. У випадку
відключення обох алелей цього гену, що спостерігається при
синдромі Сільвера–Рассела, буде наявна затримка внутрішньо­
утробного розвитку плода (ЗВУР), пост­натальна затримка росту,
порушення харчування, асиметрія скелету. Підвищена активність
цього гену шляхом експресії обох алелів у штучних мишачих
моделях призводила до протилежних ефектів. Порушення
імпринтингу з активністю обох алелей спостерігається при багатьох
онкологічних захворюваннях, а також у деяких випадках при
синдромі Беквіта–Відемана, що характеризується макросомією,
макроглосією, мікроцефалією, а також дуже часто зустрічаються
дитячі онкологічні захворювання, наприклад, пухлина Вільмса.
 Хвороби, що пов’язані з порушенням
імпритингу
 Синдром Прадера-Віллі
 Синдром Ангельмана
 Синдром Рассела-Сільвера
 Синдром Відемана
Синдром Прадера-Віллі
Синдром Прадера-Віллі (скорочено СПВ) - це
рідкісне генетичне захворювання, при
якому сім генів (або деякі їх частини) на 15
батьківській хромосомі (Q 11-13) – видалені
або нормально не функціонують (наприклад
при частковій делеції хромосоми 15Q).
Вперше розлад був описаний у 1956році
Андреа Прадером і Генріхом Віллі, Алексіс
Лабхарт, Ендрю Зіглером і Гвідо Фанконі.

СПВ зустрічається в 1 особи на 25000-10000

новонароджених. Дуже важливо пам’ятати,
що генетичний матеріал, який впливає на
розвиток захворювання - батьківський. Тому
що для цієї області 15 хромосоми
характерним є явище імпринтингу. А це
oзначає, що у деяких генів цього регіону
лише одна копія гену функціонує нормально,
через імпринтинг.
 Механізм розвитку синдрому Прадера-
Віллі
У генах, які спричиняють розвиток СПВ копія гена, що була
отримана від батька – функціонує, в той час, як материнська – ні.
Це означає, що в той час як більшість людей мають одну робочу
копію цих генів, люди з синдромом Прадера-Віллі не мають цієї
копії. На сьогодні відомо один розлад, який називають
«сестринською» хворобою синдрому Прадера Віллі – це синдром
Ангельмана, при якому мутації піддається материнський
генетичний матеріал аналогічного генетичного регіону.
 Хвороби, що пов’язані з порушенням
імпритингу
 Синдром Прадера-Віллі
 Синдром Ангельмана
 Синдром Рассела-Сільвера
 Синдром Відемана
 Клінічні особливості і ознаки

Внутрішньоутробні Ознаки при

Ознаки в дитинстві:
ознаки: народженні:

• зниження активності • сідничне передлежання • затримка фізичного

руху плоду плоду або народження розвитку.
з допомогою кесаревого погана фізична
• ненормальне розтину координація
положення
плоду • труднощі при годуванні затримка
(через поганий м'язовий інтелектуального
• багатоводдя тонус, який впливає на розвитку
смоктальний рефлекс)
• гіперфагія
• летаргія
(переїдання)
• гіпотонія
у віці від 2 - 8 років
• труднощі при диханні
• швидка
• гіпогонадизм втомлюваність
 Клінічні особливості і ознаки

Ознаки в підлітковому
Ознаки у повнолітті:
віці:

• затримка • безпліддя
статевого дозрівання (чоловіки та жінки)

• рідке лобкове волосся

• низький зріст
• ожиріння • ожиріння
• гіпотонія
• труднощі при
• аномальна гнучкість
навчанні,
• обмежені інтелектуальні
функції
 • великий та широкий ніс
• чутлива шкіра
(легко з’являються синці)

• маленькі руки та ноги з

вузенькими пальцями

Загальні зовнішні
• надлишкові жирові відкладення,
ознаки (для
(особливо в центральній
дорослих): частині тіла)

• поява розтяжок (стрій)

• затримка моторного розвитку

• мигдалеподібні очі з тонкими,

опущеними вниз повіками
 Нейро-когнітивні відхилення
У осіб з СПВ виникають труднощі при навчанні та при концентрації
уваги.
Курф і Фрим (Curfs and Frym) (1992) вивчали різноманітні ступені
розумових відхилень (та труднощів, які виникають при навчанні)
серед осіб, хворих на СПВ. Результати їхнього дослідження були
наступними:
* 5%: хворих мають IQ вище 85 (низький середній рівень інтелекту);
* 27%: IQ 70 - 85 (межа інтелектуальної діяльності);
* 39%: IQ 50 - 70 (незначна розумова відсталість);
* 27%: IQ 35 - 50 (помірна розумова відсталість);
* 1%: IQ 20 - 35 (важка розумова відсталість);
* <1%: IQ <20 (глибока розумова відсталість).
 Діагностика
Зазвичай, діагноз синдром Прадера-Віллі ставиться на основі
клінічних проявів. Проте сьогодні все частіше використовується
генетичне тестування, яке особливо рекомендується для
новонароджених з гіпотонією. Рання діагностика дозволяє
здійснювати раннє лікування СПВ. Для дітей з синдромом
рекомендуються щоденні ін’єкції рекомбінантного гормону росту
(GH). Соматотропін (соматотропний гормон гіпофізу) підтримує
постійне збільшення м'язової маси і може зменшити апетит хворого.
Основою діагностики розладу, як вже було сказано, є генетичне
тестування, яке може проводитися методом ДНК-метилювання, для
виявлення того, чи на хромосомі 15q11-q13 присутній нормально
функціонуючий регіон, відхилення у якому призводять до появи
синдромів Прадера-Віллі та Ангельмана. Така перевірка дозволяє
виявити більш ніж 97% пацієнтів. Таке тестування необхідно
здійснювати для того, щоб підтвердити діагноз СПВ, особливо у
новонароджених (адже вони ще дуже маленькі, щоб можна було
перевірити їхні здібності, які дають змогу діагностувати хворобу за
клінічними проявами).
 Пренатальна діагностика
1) Інвазивні дослідження (амніоцентез, біопсія хоріону) в
основному призначають тим жінкам, у яких спостерігається
підвищений ризик того, що народиться малюк із синдромом
Прадера-Віллі, наприклад, пацієнткам, чий вік перевищує 35 років
або з поганими результатами неінвазивних тестів: УЗД та аналізів.
Інвазивні методи діагностики є високоточними, проте, враховуючи
ризик ускладнень, не підходять для масового проведення всім
вагітним, а проводяться лише за особливими показаннями.
2) Неінвазивний метод дослідження (НДПТ-тест) точність 99%, що
набагато точніше за класичну діагностику (УЗД табіохімічний
скринінг) абсолютно безпечний, на відміну інвазивних методик -
для забору матеріалу на аналіз необхідно просто взяти кров з вени
вагітної жінки. на ранніх термінах: аналіз можна проводити вже
на 9-му тижні вагітності
 Лікування
Для лікування СПВ на сьогодні немає жодних ефективних ліків.
Декілька препаратів, спрямованих на подолання симптомів
захворювання зараз находяться на стадії розробки. У дитинстві, хворі
особи повинні пройти лікування, яке б допомогло покращити тонус
м'язів. Дуже важливою є фізіотерапія. Протягом навчального року,
хворі діти повинні отримувати додаткову допомогу, а процес навчання
повинен бути дуже гнучким.
Найбільшою проблемою, яка пов'язана із СПВ є серйозне ожиріння.
Через важке ожиріння, поширеним ускладненням є обструктивне
апное сну, саме тому, часто необхідним може бути використання
Сiпап (індивідуального медичного апарату для автоматизованої
тривалої допоміжної інтраназальної вентиляції легень постійним
позитивним тиском)
 Лікування
Тобто, можемо виділити певні пункти в лікуванні:
• Правильне харчування та повний контроль за кількістю з'їденої
їжі.
• Гіпоглікемічні препарати при розвитку цукровий діабет.
• Прийом кломіфену, який допоможе нормалізувати роботу
статевих залоз.
• Прийом гормону росту.
• Прийом спеціальних вітамінних та мінеральних комплексів.
Синдром Ангельмана
Синдром Ангельмана (синдром «щасливої
ляльки» або «щасливої маріонетки») —
генетичне захворювання, в основі якого
лежать морфологічні або функціональні
порушення локусу q11-q13 копії материнської
хромосоми 15, UBE3A у нейронах головного
мозку.
Вперше це захворювання описав англійський
педіатр Harry Angelman у 1965 році, коли він
узагальнив фенотипи трьох розумово
відсталих дітей, які були охарактеризовані
як puppet children – «діти-ляльки» через
незвичайну позицію рук та своєрідних
смиканих та уривчастих рухів кінцівок (з
ізоляцією окремих фаз рухів та фіксацією
проміжних положень кінцівок)
 Клініка

Фізичні симптоми Невралгічні симптоми Психічні симптоми

Проблеми із зором: косоокість, плями у Афективна поведінка (щасливий

Тремтіння руху кінцівками
райдужці ока, атрофія зорового нерва. зовнішній вигляд, дружелюбність).

Широкий рот, випинання язика (стає

Різні розлади сну. Розумова відсталість у тяжкій формі.
помітно у віці 12 місяців).

Припадки (найчастіше вони починаються

Невеликий розмір голови, інші частини
у трирічному віці, та їх тяжкість
тіла нормальні.
знижується лише в міру дорослішання).

Основні характерні симптоми

Гіпопігментація, а окремих випадках
Розлади комунікації.
синдрому Ангельмана
альбінізм. проявляються у віці 6-12
місяців
 Клініка

Симптомы, характерные для 100% Симптомы, проявляющиеся у 80% Симптомы, возникающие у 20 - 80%
больных больных больных

Затримка, непропорційне збільшення

Косоокість, гіпопігментація шкіри та
Тяжка функціональна затримка розвитку. голови, що у більшості випадків
очей.
призводить до появи мікроцефалії.

Поведінкові відхилення: частий

безпричинний сміх (усмішка), щасливий
Приступи судом (найчастіше до 3 років). Приступи до суду (найчастіше до 3 років).
стан, швидка збудливість, погано
концентрують увагу.

Аномальні результати ЕЕГ

Розлад моторних функцій, порушення (електроенцефалограми) відрізняються Проблеми з харчуванням та сном у
руху, рівноваги, тремор. підвищеною амплітудою та тимчасовою ранньому дитинстві.
динамікою хвиль низького рівня.

Перевага невербальних навичок над Часті слинотечі, підвищена спрага та

вербальними. посилені жувальні рухи.
 Діагностика
• Генетичний аналіз, у якому досліджується 15 хромосома;
• ЕЕГ, що дозволяє виявити специфічні для цього захворювання
характеристики;
• МРТ і КТ, які дозволяють в окремих випадках виявити атрофію
великих півкуль (спостерігається у 33%), нейрональні гетеротопії
(скупчення нейронів в аномальних місцях), розширення сильвієвих
борозен, атрофію мозочка, затримку мієлінізації.
 Генетична діагностика
• Цитогенетичний метод FISH (метод флуоресцентної гібридизації in
situ). Дозволяє виявити у зразку тканини специфічні мРНК та
встановити особливості експресії генів.
• Аналіз метилювання ДНК у регіоні 15 q11-q13 (проводиться за
допомогою хімічної модифікації цитозинових основ (може дати
хибнопозитивний результат), метил-специфічної ПЛР, бісульфітного
секвенування, імунопреципітації метильованої ДНК, використання
мікрочіпових технологій та ін).
• Аналіз мутації імпринтингового центру. Цей аналіз включає тест, який
дозволяє виявити аномальне метилювання промоторної області
(послідовності нуклеотидів ДНК, які необхідні для початку
транскрипції) гена SNRPN, мікросателітний аналіз локусів для
розмежування втрати ділянки хромосоми та однобатьківської дисомії.
• Аналіз точкових мутацій гена UBE3A за відсутності порушення
метилювання.
• У невеликої групи людей (близько 7% хворих) за наявності зовнішніх
проявів синдрому Ангельмана результати аналізів не відхиляються від
норми.
 Лікування
Для лікування синдрому Ангельмана на сьогодні немає ефективних
ліків. Тому лікування симптоматичне:
• знизити частоту і силу епілептичних нападів можна за допомогою
правильно підібраного протисудомного препарату. Але вся
складність у тому, що напади у хворих з СА відрізняються від
звичайних епілептичних нападів тим, що їм характерні кілька видів
судом, а значить, полегшити стан можна буде введенням відразу
кількох препаратів.
• Для лікування слинотечі зазвичай застосовують 2 методи:
лікарський (препарати які утворення слини) і оперативний, що
полягає в реімплантації слинних проток
• Мелатонін, для кращого сну, адже розлад часто впливає саме на
процес сну. Люди з синдромом Ангельмана сплять не більше 5
годин на день.
 Лікування
• Для підтримки, стимуляції нормальної роботи кишечника часто
використовуються м’які проносні засоби, а
здійснення фізіотерапії на ранній стадії дозволяє підтримати
функціональність суглобів.
• Американські медики, ґрунтуючись на деяких методиках лікування
аутизму, адже багато симптомів, властиві СА, характерні і для
аутизму (імпульсивність, мимовільні рухи, що повторюються дії,
порушення уваги, проблеми у спілкуванні і т.д.). Було відмічено, що
введення гормону секретину, що нормалізує травлення і стілець,
позитивно впливає і на увагу пацієнтів, а окситоцин допомагає
покращити пізнавальні здібності дитини та пам'ять, скоригувати
поведінку. Щоправда, одними гормонами тут не обійтися, особливо
якщо мова заходити про дітей. При синдромі Ангельмана показано
поведінкову терапію, роботу з психологом і логопедом (навчання
невербальних способів спілкування і мови жестів). Навчання таких
діток має будуватися за індивідуальною програмою за участю
спеціально навчених викладачів, психолога та батьків. На жаль, таке
можливо не всюди, і сім'ї залишаються зі своєю проблемою
наодинці.
Дякую за увагу!