INSTITUT ZA PREDKLINI^KA I KLINI^KA, FARMAKOLOGIJA SO

TOKSIKOLOGIJA
MEDICINSKI FAKULTET, SKOPJE
REPUBLIKA MAKEDONIJA

DEPARTMENT OF PRECLINCAL AND CLINICAL

PHARMACOLOGY AND TOXICOLOGY
MEDICAL FACULTY, SKOPJE
REPUBLIC OF MACEDONIA

МЕТОДИ И МЕРЕЊА ВО
ФАРМАКОЛОГИЈАТА

1
Етапи во развојот на лековите

Фаза IV
__________
Pu{tawe
Синтеза на
na lekot
vo promet лекот

Клинички Претклинички
испитувања
Фаза I, II и III испитувања
2
Етапи во развојот на лековите

Развој на лекот

Претклинички Клинички Ставање на

испитувања испитувања лекот во промет
Барање за испитување Барање за одобрување
на нов лек на нов лек

Откривање Синтеза на
формулација

Испитувања Краткотрајни
на животни
Долготрајни

Фаza I
Фаza II
Фаza III

Фаza IV 3
 Методи и мерења во фармакологијата

Методите за мерење на ефектите на лековите

се потребни за да може да се компарираат
особините на различните супстанции, или на
исти супстанции под различни околности.

БИОЕСЕЈ (Биолошка процена) или биолошка

стандардизација е тип на научен експеримент, кој во
себе вклучува In vivo (цел жив организам) или In vitro
(ткива, клетки) испитувања, со цел детерминирање
на јачината или биолошката активност на некоја
супстанција во компарација со некој стандард.
4
Методи и мерења во фармакологијата

БИОЕСЕЈ
Клучна улога во
развојот на
новите лекови

Мерење на фарм.
Мерење на
активност на нови Истражување на
токсичноста и на
или хемиски функцијата на
несаканите дејства
недефинирани ендогени материи
на лековите
супстанции

5
Методи и мерења во фармакологијата

БИОЕСЕЈ
Споредба на:

НЕПОЗНАТ СТАНДАРДЕН
ПРЕПАРАТ ПРЕПАРАТ

Проценките кои не се засноваат

на споредба со стандардни
препрати главно се
НЕДОВЕРЛИВИ И ВАРИРААТ
од лабораторија до
лабораторија 6
 Методи и мерења во фармакологијата

Најдобро е споредбата да се изврши врз основа на

кривата ДОЗА-ОДГОВОР, што овозможува
проценката на еквиактивните концентрации на
непознатата супстанција и на стандардниот препарат
да бидат основа за споредба на потентноста.

7
 Методи и мерења во фармакологијата
Однос доза:одговор

Во базичните претклинички испитувања (на

фармакодинамски модели) може понекогаш идеално да
се прикаже односот ДОЗА:ОДГОВОР (In vitro, пр. на
изолирани органи).
Во експерименти на цело животно (In vivo), организмот ги
вклучува сите хомеостатски механизми да се
спротивстави на дејството на лекот).

Пр. 1: Нифедипин предизвикува хипотензија, рефлексно се

јавува тахикардија-хипотензивниот одговор се менува.
Пр. 2: Кардиотониците ја подобруваат хемодинамиката, се
јавува и диуреза, што го потенцира нивниот сумарен
ефект врз декомпензираната состојба.
8
Методи и мерења во фармакологијата
Однос доза:одговор

ОДНОС
ДОЗА :
ОДГОВОР

СТЕПЕНАСТ КВАНТАЛЕН

Со зголемување на дозата
Интензитетот на одговорт
се зголемува бројот на
се зголемува пропорцио-
биолошките единки кои
нално со применетата доза
реагираат на лекот

9
Методи и мерења во фармакологијата
Однос доза:одговор

СТЕПЕНАСТ ОДНОС
ДОЗА : ОДГОВОР
(се испитува на една
единка)

Инензитетот на одговор е
најмногу изразен на Кога ќе се постигне
почетните максимален одговор,
дози, а понатаму одговорт зголемувањето на дозата
расте но никогаш двојна не предизвикува никаков
доза ефект
не дава двоен одговор

10
Методи и мерења во фармакологијата
Однос доза:одговор

КВАНТАЛЕН ОДНОС
ДОЗА : ОДГОВОР

Принцип: СЕ ИЛИ
Реакциите према НИШТО
лекот или (се спроведува на
се јавуваат или не се поголем
јавуваат број на единки или
популација)

11
Етапи во развојот на лековите

КЛАСИЧНИ ПРЕТКЛИНИЧКИ
ИСПИТУВАЊА

Farmakodinamski
ispituvawa

Novo otkriena
supstancija

Toksikolo{ki Farmakokinetski
ispituvawa ispituvawa

12
Законска регулатива за развој на лекот
која вклучува GMP, GLP и GCP стандарди

ла

Ре
те

гул
ни

а
р

то
GC
P
то

GM

р
а

ни
ул

Фармацевтско

те
г

истражување и
Ре

ла
развој

GLP

Регулаторни тела
13
КЛИНИЧКИ РАЗВОЈ
НА ЛЕКОВИТЕ

14
Цел на клиничкиот дел од развојот на
лековите

Да се генерираат веродостојни податоци за

ефикасноста и безбедноста од примената на
новиот лек кај луѓе, со цел регистрација на
лекот при регулаторните тела ширум светот

15
Клиничко испитување на лек

Клиничко испитување на лек е секое испитување

на луѓе кое се спроведува во согласност со
протоколот на испитувањето, наменето за
откривање или проверка на фармакокинетските и
фармакодинамските својства на еден или повеќе
лекови и/или откривање на несакани дејства или
интеракции на еден или повеќе лека, а со цел
утврдување на безбедната примена и/или
ефикасност.

16
 Поделба на клиничките испитувања
според нивната цел (извор: FDA)

Тип на клиничко испитување Цел

Хумана фармакологија -Процена на подносливост
-Опис на фармакокинетика и
фармакодинамија
-Испитување на метаболизмот на лекот и
интеракции
-Процена на активноста

Тераписко истражувачки -Испитување во целни индикации

-Процена на доза за следни испитувања
-Основа за дизајнирање на тераписко
докажувачки испитувања

Тераписко докажувачки -Потврда на тераписката ефикасност и

безбедност
-Основа за процена на ризик/корист
-Утврдување на одност доза/ефект

Тераписко применливи -Подобро разбирање на односот

ризик/корист
-Утврдување на ретки несакани дејства
-Подобрување на препораките за дозирање
17
Клинички испитувања според дизајн

КЛИНИЧКИ
ИСПИТУВАЊА
според дизајн

Паралелни Вкрстени Факторијален

групи (Corss-over) дизајн

18
Паралелни групи

Група 1

Рандомизација
ТРЕТМАН
А

Вкупен број
на
испитаници Група 2

ТРЕТМАН
Б

19
Вкрстени (“Cross-over”)

Група 1 Група 1

Рандомизација

Washout
Вкупен број
на
ТРЕТМАН ТРЕТМАН
испитаници А Б

20
Факторијален дизајн

Лек: Not А Лек: Not B

А
А+B +
Лек: А
Not-B
Not А Not А
Лек: B + +
B Not-B

21
Карактеристики на паралелни и
“cross-over” клинички испитувања
Паралелни “Cross-over”
испитувања испитувања

Se izveduvaat kaj  2 Се изведуваат кај 1 гр.

гр. на испитаници на испитаници

Погодни се кога
Погодни се за процена
разлик.
на тераписки ефект
во поедини периоди на
кај акутни болести
болеста се помали

Често пати тоа е

единствен можен Се применуваат кај
начин пациенти со хронични
за изведување на долготрајни болести
испит

Недостаток:
Болниот сам на себе е 22
интериндивидуална
контрола
варијабилност
Карактеристики на факторијални
клинички испитувања

ФАКТОРИЈАЛНИ
КЛИНИЧКИ
ИСПИТУВАЊА

Погодни за Особено погодни Овозможуваат

евалуација на за евалуација мултифакторијална
³ 2 третмана на комбинирани анализа на
истовремено третмани резултати

23
Клинички испитувања според
маскирањето на третманот

Клинички
испитувања
според
маскирање
на третманот

Едноструко Двојно слепи

Двојно
Отворени слепи двојно
слепи
маскирани

24
 Клинички испитувања според
маскирањето на третманот

ДВОЈНО СЛЕПИ, ДВОЈНО МАСКИРАНИ

КЛИНИЧКИ ИСПИТУВАЊА

- Група која го прима испитуваниот лек:

Испитуван
лек + Плацебо

- Контролна група:

Активна
Плацебо + контрола

25
Клинички испитувања според
начинот на анализа на резултатите

НАЧИН НА АНАЛИЗА
НА РЕЗУЛТАТИ
ОД КЛИНИЧКИ
ИСПИТУВАЊА

Одеднаш Секвенционално

26
 Фази во клиничкиот развој на лекот

Фаза Обем Испитаници Број Траење

(години)
I Прва примена кај луѓе Здрави Променлив до Променливо, 1
Фармакокинетика (FK) доброволци, стотина до 2 години
Фармакодинамија (FD) Пациенти

II Фармакодинамија Пациенти Променлив до Променливо, 1

Однос доза и ефект (+задрави повеќе стотини до 2 години
доброволци)

III Докажување и Пациенти Променлив до Променливо 3

потврдување на повеќе илјади до 5 години
ефект/сигурност

IV Ефект/сигурност Пациенти, Променлив Променливо

“Докажување во одобрени
пракса”. Оптимизација индикации

27
 Барања за Фаза I и Фаза II (EU)

Фаза I (Хумана FD и FK) и Фаза II (Експлоративни тераписки)

вклучува “Single-dose” и “Repeted-dose” студии (прва примена кај
луѓе).

Барања:
1. Примарна и секундарна фармакодинамија (опционо)
2. Комплетна Safety фармакологија
3. Локална подносливост
4. Генотоксичност
5. Акутна токсичност
6. Токсичност по повеќекратна апликација-ДО ОДРЕДЕНА МЕРА
7. Канцерогеност-НЕ Е НЕОПХОДНА (може и после добивање на
одобрение)
8. Репродуктивна токсичност-НЕ Е НЕОПХОДНА

28
Фази во клиничкиот развој на лекот

ФАЗА I

Прва примена на новиот лек

која се испитува на
хумана популација-здрави
доброволци или болни
(пр. болни со карцином и мал
тераписки индекс)

Испитување на
фармакокинетиката

Рана евалуација на
подносливост/сигурност
(во однос на начинот на
употреба, дозата)

Први фармакодинамски
својства (примарни,
секундарни), првични
индикации
29
Фази во клиничкиот развој на лекот

ФАЗА I

Води кон нови можности во

однос на начини на
примена на лекот, дозите,
режимот на дозирање,
FK и FK/FD моделирање
(предвидување)

Времето и бројот на
испитаниците може
значително да варираат
(пр. Zalepon-500
испитаници во FK
испитувањата)

Одреден број на хемиски

соединенија
30
во оваа фаза “отпаѓаат”
Фази во клиничкиот развој на лекот

ФАЗА II:
 Болни (понекогаш и здрави доброволци)
 FD својства: вид и јачина на ефект, реакција на дозата, обично
се базира на сурогатни параметри, пр. EEG вредности за
антиепилептици
 Понатамошни FK карактеристики (пр. кај пациенти со
бубрежни заболувања и заболувања на црниот дроб, клинички
интеракции со други лекови)
 Експлоративен ефект и сигурност (доказ на КОНЦЕПТ)-на база
на сигурни клинички исходи, пр. намалување на бројот на
напади
 Својства на дозата (те) и режимот на дозирање во поглед на
односот ефкет/безбедност, идентификација на можни
безбедносни проблеми

31
Барања за клинички студии фаза III

 Фаза III – тоа се конфирматорни студии за ефикасноста

и безбедноста како секундарна цел
 Барања: како за фаза I + II точки од 1 до 5 + КОМПЛЕТНА
M/F репродуктивна токсичност, канцерогеност само во
одредени ситуации (зависно од супстанцијата, начинот
на примена итн.)

32
Фази во клиничкиот развој на лекот

ФАЗА III:
 Болни (целни индикации)
 Дозирање – согласно со целната употреба
 Утврдување на ефикасноста и безбедноста
 Сеопфатни, мултицентрични, мултинационални долготрајни
испитувања (во зависност од целната употреба)
 Обично акцентот е на ефикасноста, сигурноста е се повеќе
значајна, понекогаш безбедност/корист
 Мора јасно да се покаже ефектот на база на сигурни клинички
исходи, на пр. број на напади, фрактури на коски,
преживување
 Мора да обезбедат долготрајни податоци за безбедноста

33
Одобрение за ставање на лекот во
промет
 Докажан производствен и фармацевтски квалитет
 Ефикасност
 Клинички податоци – Фаза III + испитувања на база на сигурни
клинички исходи
 Безбедност
 Токсикологија и безбедносна фармакологија (претклиничка) и
клинички податоци
 Преtклинички податоци посебно во однос на користењето на
лекот во текот на бременоста и перидот на доење и директна
токсичност
 Планирање на следење на несакани дејства после
регистрација на лекот (pharmacovigilance), справување со
ризици

34
Фази во клиничкиот развој на лекот

ФАЗА IV:
 Болни со одобрени индикации
 Одобрени дози и режим на дозирање
 Акцент на долготрајна, хронична примена за широк спектар на
болни
 Важна за собирање на податоци за несакани дејства,
предвидување на ефектот итн.
 Важна за оптимализација на примената на лекот, разлики во
однос на другите лекови од таа група итн.
 Поднесување на Периодични Извештаи за безбедноста на
лекот до регулаторните органи (PSUR).

35
Постмаркетиншко интервенциско
клиничко испитување

 Постмаркетиншко итервенциско клиничко

испитување е секое испитување во кое лекот се
применува во согласност со условите наведени во
одобрението за ставање на лекот во промет и во
кое се применуваат дополнителни дијагностички
процедури, како и процедури за следење кои се
дефинирани со протоколот за клиничкото
испитување на лекот.

36
Постмаркетиншко не-интервенциско
клиничко испитување
 Постмаркетиншко не-интервенциско клиничко
испитување е секое испитување во кое испитуваниот
лек се применува согласно со одобрението за ставање
на лекот во промет.
 Вклучувањето на болните во одредена тераписка
постапка не е однапред одредено со планот за
испитување туку се спроведува согласно вообичаената
пракса, а препишувањето на лекот е независна од
одлуката дали болниот ќе се вклучи во испитувањето.
 Дополнителни дијагностички постапки и постапки за
следење на болниот не се спроведуваат, туку се
користат епидемиолошки методи за анализа на
собраните податоци.

37