Plasmodium

Sıtma (Malaria)
Sıtma dünya çapında en yaygın bulaşıcı hastalıklardan biri ve önde gelen
ölüm nedenlerindendir
• Plasmodium vivax→en geniş dağılım
• Plasmodium falciparum →en ağır hastalık
• Plasmodium ovale
• Plasmodium malariae
• Plasmodium knowlesi → Güneydoğu Asya’da
Plasmodium
Plasmodium’ların vektörü ve kesin (son) konağı dişi Anofel cinsi
sivrisinektir (yalnızca dişi kan emer)

Parazitin hayat siklusunda iki aşama vardır:

• Eşeyli (seksüel) üreme : Esas olarak sivrisineklerde →Sporogoni
• Eşeysiz (aseksüel) üreme : İnsanda (ara konak) →Şizogoni
• Plasmodium’un insanlardaki siklusu ısıran
sivrisineğin tükürüğünden sporozoitlerin
kana girmesiyle başlar
• Sporozoitler hepatositler tarafından 30
dakika içinde alınır. Bu "ekzoeritrositik"
fazda, hücre çoğalması ve merozoitlere
farklılaşma görülür
• Plasmodium vivax ve P. ovale, karaciğerde
latent bir form (hipnozoit) üretir; bu form
vivax ve ovale sıtmasında görülen nükslerin
• Merozoitler karaciğer hücrelerinden salınır ve
eritrositleri enfekte eder
• Eritrositik faz sırasında organizma halka
şeklinde bir trofozoite farklılaşır. Halka formu
büyüyerek ameboid bir forma dönüşür ve daha
sonra merozoitlerle dolu bir şizonta farklılaşır
• Serbest bırakıldıktan sonra merozoitler diğer
eritrositleri enfekte eder
• Eritrositteki bu siklus, her tür için tipik olan
düzenli aralıklarla tekrarlanır. Merozoitlerin
periyodik salınımı, sıtma hastalarında görülen
tipik tekrarlayan üşüme, ateş ve terleme
semptomlarına neden olur
• Seksüel siklus, bazı merozoitlerin erkeğe,
bazılarının da dişiye dönüşmesiyle insan
eritrositlerinde başlamaktadır
• Gametosit içeren kırmızı kan hücreleri
dişi Anofel sivrisineği tarafından
yutulur ve bağırsağında bir dişi
makrogamet ve sekiz sperm benzeri
erkek mikrogamet üretir
• Döllenmeden sonra diploid zigot,
bağırsak duvarına giren hareketli bir
ookinete farklılaşır ve burada birçok
haploid sporozoitin üretildiği bir
ookist haline gelir
• Sporozoitler salınır ve tükürük
bezlerine göç eder, böylece sivrisinek
hastalığı başka insanlara bulaştırabilir
• P. falciparum'un çok önemli bir özelliği klorokin direncidir. Klorokine
dirençli türler artık dünyanın sıtmanın endemik olduğu çoğu
bölgesinde baskın durumda. Klorokin direncine, organizmanın hücre
zarındaki klorokin taşıyıcısını kodlayan gendeki bir mutasyon sebep
olmaktadır
Patogenez ve Epidemiyoloji
• Sıtmanın patolojik bulgularının çoğu eritrositlerin parçalanmasından kaynaklanır.
Eritrositler, hem merozoitler salınırken hem de dalağın, enfekte eritrositleri
hapsedip parçalaması sonucu yok edilir
• Sıtmada görülen dalak büyümesi (splenomegali), lenfosit ve makrofaj hiperplazisi
ile birlikte sinüzoidlerin eritrositler ile tıkanmasından kaynaklanmaktadır
• P. falciparum'un neden olduğu sıtma, diğer plazmodyumların neden olduğundan
daha şiddetlidir. Diğer sıtma türlerine göre çok daha fazla eritrositin enfekte olması
ve kılcal damarların parazitli eritrosit kümeleriyle tıkanması ile karakterizedir
• Bu, özellikle beyinde (serebral sıtma) hayatı tehdit eden kanama ve nekroza yol
açar. Ayrıca, hemoglobinüri ile sonuçlanan yaygın hemoliz ve böbrek hasarı
meydana gelir. Hastanın idrarının koyu rengi “karasu ateşi” tabirine yol açmıştır.
Hemoglobinüri akut böbrek yetmezliğine yol açabilir
Patogenez ve Epidemiyoloji
• Ateş siklusunun zamanlaması P. malariae için 72 saat, diğer plazmodyumlar için ise 48 saattir. P.
malariae'nin neden olduğu hastalığa dört günde bir tekrarladığı için quartan sıtma, diğer plazmodiumarın
neden olduğu sıtmaya ise üç günde bir tekrarladığı için tertian sıtması adı verilir. Tertian sıtması, P.
falciparum'un neden olduğu malign sıtma ve P. vivax ve P. ovale'nin neden olduğu benign sıtma olarak
ikiye ayrılır
• Plasmodium falciparum her yaştaki kırmızı hücreleri enfekte edebildiğinden yüksek düzeyde parazitemiye
neden olur
• Buna karşılık, P. vivax yalnızca retikülositleri enfekte eder ve P. malariae yalnızca olgun kırmızı hücreleri
enfekte eder; bu nedenle kanda çok daha düşük düzeyde parazit üretirler
• Orak hücre özelliğine sahip bireyler (heterozigotlar), kırmızı hücrelerinin çok az ATPaz aktivitesine sahip
olması ve parazitin büyümesini desteklemek için yeterli enerji üretememesi nedeniyle sıtmaya karşı
korunur
• P. vivax'ın reseptörü Duffy kan grubu antijenidir. Bu proteini kodlayan genler açısından homozigot resesif
olan kişiler, P. vivax enfeksiyonuna karşı dirençlidir. Siyah Batı Afrikalıların %90'ından fazlası ve onların
soyundan gelen Amerikalıların çoğu Duffy antijenini üretmemektedir ve bu nedenle vivax sıtmasına karşı
dirençlidirler
Patogenez ve Epidemiyoloji
• Glikoz-6-fosfat dehidrojenaz (G6PD) eksikliği olan kişiler aynı zamanda falciparum sıtmasının ciddi etkilerine
karşı da korunur. G6PD eksikliği, sıtmanın endemik olduğu tropik bölgelerde yüksek sıklıkta bulunan X'e bağlı bir
hemoglobinopatidir. Mutasyona uğramış genin hem erkek hem de dişi taşıyıcıları sıtmaya karşı korunmaktadır.
• Sıtma öncelikle sivrisinek ısırıklarıyla bulaşır, ancak plasenta yoluyla, kan nakliyle ve damar içi ilaç kullanımıyla
da bulaşma meydana gelir.
• Merozoitlerin kırmızı hücreleri istila etmesini engelleyen humoral antikorlara dayanan kısmi bağışıklık, enfekte
bireylerde ortaya çıkar. Düşük düzeyde parazitemi ve düşük dereceli semptomlar ortaya çıkar; bu durum
premünisyon olarak bilinir. Buna karşılık, falciparum sıtmasının endemik olduğu bir bölgeye ilk kez seyahat eden
biri gibi bağışıklığı olmayan bir kişi, ciddi, yaşamı tehdit eden hastalık riski altındadır.
• Dünya çapında 200 milyondan fazla insan sıtmaya yakalanıyor ve her yıl 1 milyondan fazla kişi bu hastalıktan
ölüyor; bu da onu en yaygın ölümcül bulaşıcı hastalık haline getiriyor. Esas olarak tropik ve subtropikal
bölgelerde, özellikle Asya, Afrika, Orta ve Güney Amerika'da görülür.
• Güneydoğu Asya, Güney Amerika ve Doğu Afrika'daki belirli bölgeler, klorokine dirençli P. falciparum türlerinden
özellikle etkilenmektedir
• Sıtmanın görüldüğü bölgeler seyahat etmiş kişiler, bu bölgeyi terk ettikten sonra 3 yıla kadar her ateşli hastalık
durumunda tıbbi yönden incelenmelidir
Klinik bulgular
• Sıtma, sivrisinek ısırmasından yaklaşık 2 hafta sonra, baş ağrısı, miyalji ve eklem ağrılarının
eşlik ettiği ani başlayan ateş ve üşümeyle ortaya çıkar. Ateş hastalığın erken dönemlerinde
sürekli olabilir; tipik periyodik siklus başlangıçtan sonraki birkaç gün içinde gelişmez
• 41°C'ye ulaşabilen ateş artışına sıklıkla titreme, bulantı, kusma ve karın ağrısı eşlik eder.
Ateşi sırılsıklam terlemeler takip ediyor. Hastalar genellikle ateşli ataklar arasında
kendilerini iyi hissederler. Çoğu hastada splenomegali görülür ve yaklaşık üçte birinde
hepatomegali oluşur
• Anemi belirgindir
• P. falciparum'un neden olduğu tedavi edilmeyen sıtma, yaygın beyin (serebral sıtma) ve
böbrek (karasu ateşi) hasarının bir sonucu olarak potansiyel olarak yaşamı tehdit eder
• Diğer üç plazmodiumun neden olduğu sıtma genellikle kendi kendini sınırlar ve ölüm oranı
düşüktür. Bununla birlikte, P. vivax ve P. ovale sıtmasının nüksetmesi, karaciğerdeki latent
hipnozoitlerin bir sonucu olarak ilk hastalıktan birkaç yıl sonra ortaya çıkabilir
Laboratuvar Teşhisi
• Teşhis, hem kalın hem de ince Giemsa boyalı yaymalar kullanılarak kanın mikroskobik incelemesine dayanır
• Kalın yayma (Kalın damla), organizmaların bulunup bulunmadığını taramak için kullanılırken ince yayma,
türlerin tanımlanmasını sağlar.
• Türlerin tanımlanması önemlidir çünkü farklı türlere yönelik tedavi farklılık gösterebilir
• Enfekte kırmızı kan hücrelerinin içinde halka şeklindeki trofozoitler görülebilir
• P. falciparum'un gametositleri hilal şeklindedir ("muz şeklinde"), diğer plazmodyumların gametositleri ise
küreseldir
• Eritrositlerin %5'inden fazlasında parazit görülüyorsa teşhis genellikle P. falciparum sıtmasıdır
• Plasmodium türleri tipik olarak enfekte kırmızı kan hücrelerinde hemozoin pigmenti üretirken Babesia
türleri üretmez. Plasmodium’lar, hemozoin üretmek için eritrositlerdeki hem'i metabolize eder
• P. vivax ve P. ovale ile enfekte olmuş eritrositlerde ayrıca Schüffner noktaları bulunur. Bunlar Romanovsky
boyası kullanılarak kırmızıya boyanan intrasitoplazmik granüllerdir.
• Kan yaymaları teşhisi koydurmuyorsa, Plasmodium nükleik asitleri için polimeraz zincir reaksiyonu (PCR)
bazlı bir test veya P. falciparum'a özgü bir protein için ELISA testi yararlı olabilir
Tedavi
• Sıtmanın tedavisi karmaşıktır. Spesifik ilaçların seçiminde kullanılan ana kriterler hastalığın şiddeti ve
organizmanın klorokine dirençli olup olmadığıdır. Klorokin direnci, laboratuvar testlerinden ziyade
enfeksiyonun edinildiği coğrafi konuma göre belirlenir. Klorokin, klorokin direnci olmayan bölgelerde
falciparum dışı türlerin neden olduğu komplikasyonsuz sıtmanın tedavisinde tercih edilen ilaçtır
• Klorokin merozoitleri öldürür, böylece parazitemiyi azaltır, ancak karaciğerdeki P. vivax ve P. ovale
hipnozoitlerini etkilemez. Bunlar, nüksetmeyi önlemek için kullanılması gereken primakin tarafından
öldürülür. Primakin, G6PD eksikliği olanlarda ciddi hemolize neden olduğu için verilmez, bu nedenle ilaç
verilmeden önce bu enzim için test yapılmalıdır
• Primakin verilmezse, bir yaklaşım semptomların tekrarlanıp tekrarlanmadığını görmek için beklemek ve
ardından klorokin ile tedavi etmektir
• Komplike olmayan, klorokin dirençli P. falciparum enfeksiyonu, Coartem (artemeter artı lumefantrin) veya
Malarone (atovakuon ve proguanil) ile tedavi edilir
• Klorokine dirençli falsiparum sıtmasının ciddi komplike vakalarında, artesunat veya kinidin'in intravenöz
uygulaması kullanılır
• Artesunat veya artemether gibi artemisininler diğer antimalarial ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılabilir.
Artemisininler ucuzdur ve çok az yan etkisi vardır. Ancak P. falciparum, Güneydoğu Asya ana karasında
(örneğin Vietnam, Kamboçya, Myanmar ve Tayland) ve Afrika'da (örneğin Ekvator Ginesi) artemisininlere
karşı direnç geliştirmiştir. Direncin geliştiği bölgelerde artemisinin bazlı tedavi rejimlerine primakin eklenmesi
önerilir
Korunma
Klorokine dirençli P. falciparum'un endemik olduğu bölgelere seyahat edenlere
yönelik sıtmaya karşı kemoprofilaksi, meflokin veya doksisiklin içerir. Sabit
dozda atovakuon ve proguanil (Malarone) kombinasyonu da kullanılabilir
P. falciparum'un bu ilaca duyarlı olduğu bölgelerde klorokin kullanılmalıdır.
Diğer üç plazmodinin bulunduğu bölgelere seyahat edenler, endemik bölgeye
varmadan 2 hafta önce başlayıp, endemik bölgeyi terk ettikten sonra 4 hafta
boyunca klorokin almalıdır. Maruziyetin yüksek olması durumunda bunu 2
haftalık bir primakin kürü takip etmelidir (hipnozoitler için)
Diğer önleyici tedbirler arasında cibinlik, pencere telleri, koruyucu giysiler ve
böcek kovucuların kullanılması yer alır. Sivrisinekler gün batımından şafağa
kadar beslenirler, bu nedenle korunma geceleri özellikle önemlidir
Korunma
• Toplumsal önleyici tedbirler sivrisinek popülasyonunun azaltılmasına
yöneliktir. DDT gibi birçok böcek ilacı artık etkili değildir, çünkü
sivrisinekler direnç geliştirmiştir. Bataklık ve su birikintilerindeki
durgun suların drenajı üreme alanlarını azaltır
• Ekim 2023 itibarıyla WHO, sıtmanın endemik olduğu bölgelerde
yaşayan çocuklarda P. falciparum sıtmasının önlenmesi için orta ve
yüksek düzeyde bulaşın olduğu bölgelere öncelik vererek sıtma
aşılarının programlı kullanımını önermektedir. WHO onaylı iki aşı var:
• RTS,S/AS01
• R21/Matrix-M