The Using of Carbetocin in

Hemorrhagic Postpartum

P R O F. D R . B U D I S A N TO S O , d r . , S P. O G ( K )
F K U N AI R / R S IA K E N D A NG S AR I / R S I A . K E N D A N GS A RI M E R R
 References (1)
• Carbetocin versus oxytocin for prevention of postpartum haemorrhage: a randomised controlled trial
Sergio Rosales-Ortiz, Rogelio Pérez Aguado, Roberto Sanchez Hernandez, Maria Castorena, Flor Lucas
Cristobal, Miriam Carbajal González, Ioannis Gallos, Arri Coomarasamy.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)60314-7| VOLUME 383, SPECIAL ISSUE, S51, FEBRUARY 26,
2014.
• National Center for Biotechnology Information (2020). PubChem Compound Summary for CID
16681432, Carbetocin. Retrieved December 17, 2020 from
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Carbetocin.
• Abd El Aziz, M.A., Iraqi, A., Abedi, P. et al. The effect of carbetocin compared to misoprostol in
management of the third stage of labor and prevention of postpartum hemorrhage: a systematic
review. Syst Rev 7, 170 (2018). https://doi.org/10.1186/s13643-018-0832-4.
• Theunissen, F.J., Chinery, L. & Pujar, Y.V. Current research on carbetocin and implications for prevention
of postpartum haemorrhage. Reprod Health 15, 94 (2018). https://doi.org/10.1186/s12978-018-0529-0
 References (2)
• Hogerzeil HV, GJA W, de Goeje MJ. Stability of injectable oxytocics in tropical climates: WHO report;
1993. WHO/AP93.6. Available from: http:// apps.who.int/iris/handle/10665/59411 4.
• Mullany L, Newton S, Afari-Asiedu S, et al. Cumulative effects of heat exposure and storage conditions
of oxytocin-in-Uniject in rural Ghana: implications for scale up. Global Health Sci Pract. 2014;2(3):285–
94. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25276588. 5.
• WHO. Quality of misoprostol products. WHO Drug Inf. 2016;30:35. Available from:
http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s22359en/s22359en.pdf
• Borruto, F., Treisser, A. & Comparetto, C. Utilization of carbetocin for prevention of postpartum
hemorrhage after cesarean section: a randomized clinical trial. Arch Gynecol Obstet 280, 707 (2009).
https://doi.org/10.1007/s00404-009-0973-8
• WHO, 2018. WHO recommendations Uterotonics for the prevention of postpartum haemorrhage.
https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/277276/9789241550420-eng.pdf?ua=1
 References (3)
• Gallos ID, Papadopoulou A, Man R, Athanasopoulos N, Tobias A, Price MJ, Williams MJ, Diaz V, Pasquale
J, Chamillard M, Widmer M, Tunçalp Ö, Hofmeyr GJ, Althabe F, Gülmezoglu AM, Vogel JP, Oladapo OT,
Coomarasamy A. Uterotonic agents for preventing postpartum haemorrhage: a network meta-analysis.
Cochrane Database Syst Rev. 2018 Dec 19;12(12):CD011689. doi: 10.1002/14651858.CD011689.pub3.
PMID: 30569545; PMCID: PMC6388086.
• Gallos, I. D. and Coomarasamy, A. (2019) ‘Carbetocin: Worth the extra expense?’, Best Practice and
Research: Clinical Obstetrics and Gynaecology, 61(xxxx), pp. 55–65. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2019.04.001.
• Prata, N., Bell, S. and Weidert, K. (2013) ‘Prevention of postpartum hemorrhage in low-resource settings:
Current perspectives’, International Journal of Women’s Health, 5(1), pp. 737–751. doi:
10.2147/IJWH.S51661.
• Carlisa, B. (2018) ‘Comparison of carbetocin with other uterotonic agents in preventing postpartum
hemorrhage’, International Journal of Reproduction, Contraception, Obstetrics and Gynecology, 7(12), p.
5207. doi: 10.18203/2320-1770.ijrcog20184997.
 Jumlah Kematian Ibu (Nasional)

Tahun 2018 Tahun 2019

• Jumlah lahir hidup: • Jumlah lahir hidup: 4.778.

4.810.130 621
• Jumlah kematian ibu: 4.226 • Jumlah kematian ibu: 4.221

Jumlah kematian ibu =

jumlah kematian ibu hamil + jumlah kematian ibu bersalin + jumlah kematian ibu nifas (belum bisa
menggambarkan AKI yang sebenarnya di populasi)

Sumber: Ditjen Kesehatan Masyarakat, Kemenkes RI, 2020 (data per 27 Maret 2020)
 JUMLAH KEMATIAN IBU
PROVINSI JAWA TIMUR 2010-2018
Jumlah Kematian Ibu
700 642
627
598 582
600 567
531 534 529 522 520
500
JUMLAH

400
Target AKI dalam Suistanable Development Goals (SDG’s) 2030 :
300 70 / 100.000 Kelahiran hidup
200

100

0
TAHUN 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019

Sumber: Dinkes Jatim, 2019

 Penyebab Kematian Ibu Nasional (Tahun 2019)

Perdarahan HDK

1311; 31% 1280; 30%

Infeksi Gangguan sistem peredaran darah

157; 4%
200; 5%
Gangguan metabolik Lain-lain
207; 5% 1066; 25%

Sumber: Ditjen Kesehatan Masyarakat, Kemenkes RI, 2020 (data per 27 Maret 2020)
 Hemorrhagic Postpartum (Perdarahan
Postpartum)

Perdarahan lebih dari 500ml yang terjadi setelah lahirnya bayi.

Klasifikasi:
1. Perdarahan post partum primer (perdarahan yang terjadi dalam 24 jam pertama).
Penyebab: Atonia uteri, retensio plasenta, sisa plasenta dan robekan jalan lahir.
2. Perdarahan post partum sekunder (terjadi setelah 24 jam pertama sampai 6 minggu
setelah persalinan). Penyebab: Robekan jalan lahir, infeksi, sisa plasenta tertinggal
yang baru diketahui, infeksi.
 Etiologi HPP

Tone Tissue Trauma Thrombosis

• Kegagalan • Retensio • Laserasi jalan • Gangguan
kontraksi dan plasenta lahir pembekuan
retraksi otot • Inversi uterus • Rupture uteri darah
miometrium
Upaya Preventif HPP
Manajemen Aktif Kala III:
1. Suntikan Oksitosin 10 IU IM.
2. Peregangan Tali Pusat Terkendali
3. Masase Uterus
Kemenkes RI, 2013
Kemenkes RI, 2013
 Namun, beberapa bukti mengatakan…
Oksitosin bermasalah karena memerlukan penyimpanan dan pengangkutan pada
suhu dingin, dan dalam pengaturan sumber daya rendah, cold chain (rantai
dingin) umumnya tidak tersedia. (Prata, Bell dan Weidert, 2013; Gallos ID dkk., 2019).

• Efikasi oksitosin tidak dapat dijamin karena rentan terhadap degradasi panas (Hogerzeil HV,
dkk., 1993; Mullany L et al., 2014).
• Ergometrine terdegradasi saat terkena panas atau cahaya (Hogerzeil HV, dkk., 1993).
• Misoprostol terdegradasi dengan cepat saat terkena kelembaban (WHO, 2016).
Saat terdegradasi, tingkat bahan aktif menurun, sehingga efektivitasnya berkurang.

Suhu carbetocin Stabil sedang diselidiki sebagai alternatif potensial untuk

oksitosin.
Review Sistematis dan Meta-analisis Cochrane terbaru (Gallos ID
dkk., 2018)
• Jaringan meta-analisis termasuk 196 percobaan (135.559
wanita) yang melibatkan tujuh agen uterotonik dan plasebo
atau tanpa treatment, dilakukan di 53 negara (termasuk negara
berpenghasilan tinggi, menengah dan rendah). Sebagian besar
percobaan dilakukan di rumah sakit (187/196, 95,4%) dengan
wanita yang menjalani persalinan pervaginam (71,5%,
140/196).
• Kombinasi ergometrine plus oksitosin, karbetosin, dan
kombinasi misoprostol plus oksitosin mungkin memiliki
beberapa efek tambahan yang diinginkan dibandingkan
dengan oksitosin standar saat ini.
• Kedua regimen kombinasi, bagaimanapun, berhubungan
dengan efek samping yang signifikan. Carbetocin
mungkin lebih efektif daripada oksitosin untuk beberapa
hasil tanpa peningkatan efek samping.
Carbetocin: Comparison of Characteristics Between Uterotonics
(WHO, 2018)
Carbetocin: Perbandingan Karakteristik Antara
Uterotonik
(WHO, 2018) (lanjutan)
Karakteristik Oksitosin Carbetocin Misoprostol Prostaglandin Ergometrine Oksitosin plus Misoprostol plus
Injeksi Ergometrin Oksitosin

Farmakokinetik Intravena (IV): IV: kontraksi Terserap 9 – 15 IM: 15 – 60 menit IM: onset aksi Lihat oksitosin Lihat misoprostol
(14,15) Aksi hampir uterus menit setelah untuk mencapai dalam 2-3 menit, dan ergometrine dan oksitosin
seketika dengan berkelanjutan penggunaan konsentrasi berlangsung
konsentrasi dalam 2 menit, sublingual, oral, plasma puncak selama 3 jam IM: periode laten
puncak setelah berlangsung atau melalui untuk respon
30 menit selama sekitar 6 vagina IV: onset aksi uterin sekitar 2,5
menit dan diikuti dalam 1 menit, menit; efek
Intramuskular kontraksi ritmik Rute oral dan berlangsung uterotonik
(IM): onset aksi selama 60 menit sublingual selama 45 menit berlangsung
lebih pelan, memiliki manfaat (meskipun sekitar 3 jam (16)
butuh 3 – 7 IM: kontraksi onset aksi cepat, kontraksi ritmik
menit, tapi uterus sedangkan rute dapat terjadi
menghasilkan berkelanjutan melalui vagina sampai 3 jam)
efek klinis lebih selama sekitar 11 dan rektum
lama sampai 1 menit dan menghasilkan
jam kontraksi ritmik aktivitas yang
selama 120 menit lebih lama dan
bioavailability Half-life: 1 – 6
lebih besar menit (oksitosin)
Half life: 40 menit Half-life: 8 menit dan 30 – 120
Half-life: 1 – 6 Half-life: 20 – 40 Half-life: 30 – 120 menit
menit menit menit (ergometrine)
Carbetocin: Comparison of Characteristics Between Uterotonics
(WHO, 2018) (lanjutan)
Carbetocin in WHO Guideline (WHO, 2018)
Carbetocin dalam Pedoman WHO (WHO, 2018)
(lanjutan)
Pilihan 2. Pada tempat di mana banyak pilihan uterotonik tersedia, Direkomendasikan
Uterotonik oksitosin (10 IU, IM/IV) adalah agen uterotonik yang
untuk direkomendasikan untuk pencegahan PPH pada semua kelahiran
Pencegahan
PPH
3. Pada tempat dimana oksitosin tidak tersedia (atau kualitasnya Direkomendasikan
tidak dapat dijamin), penggunaan uterotonik injeksi lainnya
(carbetocin, atau ergometrine/ methylergometrine jika sesuai,
atau kombinasi oksitosin dan ergometrine dengan dosis yang
tetap) atau misoprostol oral direkomendasikan untuk pencegahan
PPH.

4. Pada tempat di mana personil kesehatan terlatih tidak ada Direkomendasikan

untuk memberikan uterotonik injeksi, pemberian misoprostol
(400 μg atau 600 μg, PO) oleh pekerja kesehatan masyarakat dan
petugas kesehatan awam direkomendasikan untuk pencegahan
PPH.
Carbetocin dalam Pedoman WHO (WHO, 2018)
Rekomendasi 1.2
Penggunaan carbetocin (100 μg, IM/IV) direkomendasikan untuk pencegahan PPH pada
semua kelahiran dalam konteks di mana biayanya sebanding dengan uterotonik efektif
lainnya
Pembenaran
Ketika digunakan untuk pencegahan PPH, carbetocin dikaitkan dengan reduksi substansial
dalam PPH (≥ 500 ml), PPH parah (≥ 1000 ml), transfusi darah dan penggunaan uterotonik
ketika dibandingkan dengan plasebo atau tanpa uterotonik. Hal ini hanya menunjukkan
sedikit atau tanpa perbedaan terhadap risiko mengalami efek samping seperti mual, nyeri
perut, sakit kepala, menggigil, dan demam. Mungkin tidak ada variabilitas penting dalam,
atau ketidakpastian tentang, seberapa banyak wanita menilai outcome kesehatan terkait
dengan carbetocin. Namun, carbetocin saat ini tidak tersedia di banyak tempat – dan
apabila tersedia, biayanya mahal. Tidak ada bukti langsung yang menyarankan bahwa
carbetocin hemat biaya....
Carbetocin in WHO Guideline (WHO, 2018)
Carbetocin in WHO Guideline (WHO, 2018) (Lanjutan)
CARBETOCIN in some other evidence
The Effect of Carbetocin Compared to Misoprostol in Management of The Third
Stage of Labor and Prevention of Postpartum Hemorrhage: A Systematic Review
(El Aziz , 2018)
Methods Systematic Review & Meta-analysis
(of 117 studies, 3 studies were finally included in the meta-analysis)
Results • The pooled estimate of the impact of carbetocin on PPH (500–1000 ml) was (OR 0.27, 95% CI
0.14–0.50).
• Carbetocin significantly reduced the need for additional uterotonics (RR 0.28, 95% CI 0.15 to
0.49).
• Reduction in the hemoglobin level and blood loss during the third stage of labor was
significantly lower in women who received carbetocin than in those who received
misoprostol.
• The length of the third stage of labor was significantly lower in women who received
carbetocin than in those who received misoprostol.
• The incidence of side effects, such as heat sensation, metallic taste, fever, and shivering, were
significantly lower in women who received carbetocin than in those who received
misoprostol.
Conclusion Although this review showed that carbetocin is effective for decreasing PPH, blood loss, the
length of the third stage of labor, and the need for additional uterotonics, this conclusion should
be considered with caution.
Carbetocin Versus Oksitosin untuk Pencegahan Perdarahan Pasca Persalinan:
Sebuah Uji Coba Terkendali Acak (Rosales-Ortiz, S, dkk., 2014)
metode • RCT: 1.210 wanita dengan 602 diberi carbetocin dan 608 diberi oksitosin.
• Carbetocin 100 μg sebagai bolus intravena tunggal (kelompok intervensi).
Oksitosin 20 IU sebagai infus 6 jam (Kelompok kontrol)
• Hasil utama: Perdarahan Pasca Persalinan dengan kehilangan darah melebihi
500 mL.

Temuan • Kehilangan darah melebihi 500mL lebih rendah pada wanita yang diberi
carbetocin dibandingkan pada wanita yang diberi oksitosin (18,4% [111/602]
vs 25,8 [157/208], risiko relatif [RR] 0,67; 95% CI 0,54-0,83; jumlah yang perlu
dirawat [NNT] 14,95% CI 8-37).
• Rata-rata kehilangan darah lebih sedikit dengan carbetocin dibandingkan
dengan oksitosin (366 mL [SE 7,8] vs. 400 [7,6], p <0 · 001).
• Peserta yang menerima carbetocin lebih sedikit membutuhkan uterotonik
tambahan daripada yang menerima oksitosin (1,5% [9/602] vs. 5,8% [35/608],
RR disesuaikan 0,3; 95% CI 0,14–0,61).
 Utilization of carbetocin for prevention of postpartum hemorrhage after cesarean section: a randomized clinical trial
(Borruto, F., 2009)

Methods RCT.
104 patients with at least one risk factor for PPH undergoing CS in a randomized,
controlled clinical trial.
52 women received 100 microg carbetocin IV immediately after placental delivery, while
52 women received 10 IU oxytocin IV infusion.
Result • Mean blood loss after carbetocin administration was 30 ml less than after oxytocin
administration (P = 0.5).
• The percentage of patients with blood loss ≤500 ml was greater with carbetocin (81 vs.
55%; P = 0.05).
• Carbetocin enhanced early postpartum uterine involution.
• The odds ratio of treatment failure requiring oxytocic intervention was 1.83 (95%
confidence interval, CI, 0.9–2.6) times higher in the oxytocin group compared with the
carbetocin group.
Conclusion Carbetocin makes possible to obtain, with a single IV injection, results equivalent to those
of oxytocin on the maintenance of uterine tonicity and the limitation of blood losses.
The effectiveness of carbetocin consists.
Carbetocin: Sepadan dengan biaya tambahan? (Gallos dan
Coomarasamy, 2019)

Carbetocin dengan suhu stabil adalah alternatif yang menjanjikan untuk oksitosin. Karena
kestabilan suhunya, ia dapat mengatasi masalah kualitas oksitosin yang persisten karena
tidak memerlukan rantai dingin untuk penyimpanan dan pengangkutan.
Namun, karena carbetocin harganya 20 kali lebih mahal dari oksitosin dan belum tersedia
secara luas, oksitosin tetap menjadi andalan untuk pencegahan Perdarahan Pasca
Persalinan.
Namun, ini dapat berubah karena WHO telah menandatangani nota kesepahaman dengan
produsen untuk menyediakan carbetocin bagi sektor publik LMIC pada tingkat harga yang
sama dengan oksitosin.
Saat ini, carbetocin sedang didaftarkan di 90 negara berpenghasilan rendah dan
menengah agar tersedia dan meningkatkan akses untuk agen uterotonik yang
menyelamatkan hidup ini.
How is Carbetocin in Indonesia?
Perbandingan Carbetocin dengan Agen Uterotonik Lain
dalam Mencegah Perdarahan Pasca Persalinan

Meskipun carbetocin memiliki keunggulan dibandingkan agen

uterotonik lainnya, oksitosin masih menjadi obat pilihan dalam
mencegah perdarahan pasca persalinan. Hal ini disebabkan efektivitas
biaya dan ketersediaannya di sebagian besar layanan kesehatan di
Indonesia karena Indonesia adalah negara berkembang di mana
anggaran dan infrastruktur kesehatan seringkali terbatas

(Carlisa, B., 2018)

 Take Home Messages
Perlu pengkajian penggunaan Carbetocin di Indonesia sebagai potensi obat yang efektif
untuk mencegah dan menangani HPP.
Perlu adanya studi mengenai:
1. Gambaran ketidak efektifan Oksitosin karena lemahnya cold-chain; Analisis penyebab
kegalalan pencegahan dan penanganan HPP meski sudah diperlakukan sesuai protap
ditinjau dari kualitas uterotonic yang digunakan (Oksitosin atau uterotonic lain yang
sensitive suhu dan kelembapan).
2. Analisis ketersediaan (accessibility) carbetocin dan harga di pasaran.
3. Analisis cost and benefit penggunaan Carbetocin di Indonesia.
4. Studi efektifitas Carbetocin melalui trial experiments secara luas mewakili berbagai
setting di Indonesia.
5. Studi lanjut tentang evaluasi penggunaan Carbetocin terhadap penurunan kasus HPP 
Evaluasi AKI
Terima Kasih