ANTIKOAGULANSI

Antikoagulansi su snažni lijekovi po djelovanju ali pažljivim propisivanjem i

kontroliranjem njihova upotreba je uspješna i sigurna.
Koagulacijski sustav održava krv unutar krvnih žila tekućom s jedne strane,a s
druge osigurava nastanak čvrstog bloka u slučaju oštečenja stijenke krvne žile.

Normalno krv se neće zgrušavati unutar krvnih žila.

Tromboza je pojava ugruška u arterijama ili venama i predstavlja patološko-
bolesno stanje. Nastajanje ugruška treba spriječiti a ukoliko postoji liječiti.
Antikoagulansi su lijekovi koji pomažu u spriječavanju ili liječenju tromboze na način
da smanjuju moć zgrušavanja krvi.Koće sintezu protrombina i faktora koagulacije
VII, IX i X u jetri blokiranjem vitamina K koji je neophodan za njihovu tvorbu.

Dobro se resorbiraju iz probavnog trakta i postiže maksimalne koncentracije u plazmi

nakon 2 –6 sati,a maksimalni učinak u toku 36-72 sata.
Učinak na protrombinsko vrijeme traje još 4 –5 dana nakon prekida terapije.
Cilj liječenja je smanjiti proces zgrušavanja ali ne spriječiti ga u potpunosti jer bi to
dovelo do krvarenja.

Da bi to ostvarili sigurno i efikasno potrebno je provjeravati djelovanje lijeka

laboratorijskim analizama i postići dozu antikoagulansa koja će držati proces
zgrušavanja na ispravnoj razini.Doza se prilagođava individualno.
 Mnogi lijekovi pojačavaju djejstvo antikoagulantne terapije. U slučaju uzimanja
takvih lijekova prethodno se treba konsultirati sa ljekarom. Potrebna je i redovna
laboratorijska kontrola protrombinskog vremena (PV) izraženog u INR jedinicama.

Lijekovi koji pojačavaju dejstvo antikoagulansa:

 alkohol
 Aspirin
 antreumatici (Diklofen, Brufen i sl.)
 antibiotici - Bactrim, Eritromycin, Isoniasid, cefalosporini
 tetraciklini, Ciprofloxacin Alopurinol - lijek za giht
 anabolički steroidi - lijekovi koji se koriste za uvećavanje mišićne mase
 triciklični antidepresivi
 antiaritmici - Amiodaron, Propafenon, Propranolol, Simvastatin (snižava masnoće
u krvi) Omeprazol, Cimetidin
 vakcina protiv gripa
 Antikoagulantni lijekovi se koriste u medicini za liječenje stanja u kojemu je došlo do nastanka
ugruška krvi (tromba) u krvnim žilama ili za sprečavanje nastanka ugrušaka krvi u krvnim žilama u
stanjima i bolestima u kojima je povećan rizik za nastanak ugruška krvi.
 Neke od primjera bolest u kojemu je nastao ugrušak krvi koji se antikoagulatnim lijekovima
pokušava razgraditi su venska tromboza dubokih vena, plućna embolija, srčani udar i
ishemijski moždani udar.
 Primjer bolesti u kojoj se pokušava antikoagulatnim lijekovima spriječiti nastanak ugrušak krvi
je fibrilacija atrija srca, dok se antikoagulantni lijekovi u istu svrhu koriste prije i nakon
operativnog liječenja.
 U medicine se koriste:
 derivati kumarina (npr. varfarin, fenprokumon) - antagonisti vitamina K (VKA)
 heparin i derivati heparina (niskomolekularni heparin)
 sintetski pentasaharid, inhibitor faktora X (fondaparinuks)
 izravno djelujući oralni antikoagulanti lijekovi - uvedeni u liječenje nakon 2008., a često se u koristi
skupni naziv tj. kratica NOAK (novi oralni antikoagulantni lijekovi ili ne-vitamin K antagonisti oralni
antikoagulanti). Prema mehanizmu djelovanja mogu se podijeliti na:
 izravni inhibitori faktora Xa (rivaroksaban, apiksaban, edoksaban)
 izravni inhibitori trombina (dabigatran)
ORALNI ANTIKOAGULANTI(OAK)

 Uloga OAK je u primarnoj prevenciji, terapiji i sekundarnoj prevenciji

tromboembolijskih incidenata. Dijele se u tri skupine:
 Antagonisti vitamina K
 Direktni inhibitori trombina
 Direktni inhibitori faktora Xa
 Antagonisti vitamina K

Kumarinski antikoagulansi uključujući varfarin i dikumarol sprečavaju redukciju

vitamin K epoksida u mikrosomima jetre i na taj način izazivaju stanje slično
nedostatku vitamina K. Dikumarol i njegovi analozi (etilbiskumacetati i varfarin) su
antagonisti vitamina K i inhibišu sintezu protrombina kao i faktora VII, IX i X u jetri.
Zato bi se moglo reći da su oni indirektni antikoagulansi. Mehanizam delovanja jeste
inhibicija vitaminom K posredovane gama-karboksilacije glutaminske kiseline. Time
se sprečava pretvaranje deskarboksiprotrombina u protrombin. Dakle, antagonisti
vitamina K ometaju sintezu faktora koagulacije u jetri.

Antagonisti vitamina K koriste se za liječenje i sprečavanje tromboembolija.

Naročito su dobri za dugotrajnu terapiju.
Antagonisti vitamina K naročito su dobri za dugotrajnu terapiju. Varfarin prema djelovanju
spada među antagoniste vitamina K koji je neophodan za normalnu sintezu faktora
zgrušavanja II, VII, IX i X. Sprečavanjem nastajanja navedenih bjelančevina varfarin smanjuje
sposobnost zgrušavanja krvi i posredno sprečava nastanak i rast krvnih ugrušaka u srcu i
krvnim sudovima.

Najveći antikoagulacioni efekat postiže za 72 do 96 sati nakon početka liječenja. Dejstvo

traje još 4 do 5 dana nakon završenog liječenja. Koristi se za liječenje venske tromboze,
plućne embolije i ishemične srčane bolesti. Takođe koristi se u sprečavanju sistemskih
tromboembolijskih komplikacija u bolesnika sa ishemičnom srčanom bolešću praćenom
hroničnom atrijalnom fibrilacijom. Varfarin nije bezazlen lijek i može se koristiti samo i
isključivo kad je to potrebno i dopušteno. Ne smije se koristiti u vrijeme trudnoće. Takođe,
varfarin ulazi u interakcije s brojnim lijekovima.
 Varfarin
Više od 50 godina antagonisti vitamina K bili su jedini oralni antikoagulansi u kliničkoj praksi.
Ovu grupu čine dikumarol i njegovi analozi (etilbiskumacetat i varfarin). Oni djeluju tako što
spriječavaju koagulaciju krvi indirektno, time što inhibiraju sintezu faktora koagulacije
zavisnih od vitamina K: protrombina, VII, IX i X faktora. Antikoagulantni efekat varfarina
nastupa nakon nekoliko dana od početka primjene.

Glavno neželjeno dejstvo varfarina je krvarenje. Uz pažljivu kontrolu doziranja rizik od

ozbiljnog krvarenja je nizak. Velika krvarenja dešavaju se kod < 5% pacijenata godišnje
(sa ciljnim vrednostima INR 2–3), i u tom slučaju neophodno je prekinuti primjenu varfarina i
dati 5–10 mg fitomenadiona (vitamina K) zajedno s protrombinskim složenim koncentratom ili
preparatom svježe smrznute plazme.

Kontraindikacije za primjenu varfarina uključuju krvarenje, tešku arterijsku hipertenziju,

ulkusnu bolest, perikarditis, endokarditis, teška oštećenja bubrega i jetre, terapiju
salicilatima, trombocitopeniju, aktivnu tuberkulozu, hemoragijski inzult, nedavne operacije,
traume i rane.
Mehanizam djelovanja

 Faktori II, VII, IX i X zahtijevaju vitamin K kao kofaktor za njihovu sintezu u

jetri. Oni prolaze kroz posttranslacijsku modifikaciju ovisnu o vitaminu K, pri
čemu se brojni ostaci glutaminske kiseline karboksiliraju u γ-
karboksiglutamilne kiselinske ostatke. Oni vežu ione kalcija koji su bitni za
interakciju između faktora zgrušavanja i membrane trombocita. U reakcijama
karboksilacije vitamin K – ovisna karboksilaza fiksira CO2 da se formira nova
COOH grupa na glutaminskoj kiselini. Tijekom reakcije reducirani kofaktor
vitamin K pretvara se u epoksid vitamina K. Zatim se vitamin K obnavlja iz
epoksida vitamin K epoksid reduktazom, enzimom koji inhibira varfarin. Na
koncu, tretman varfarinom rezultira proizvodnjom faktora zgrušavanja sa
smanjenom aktivnošću (10% do 40% normalne), zbog nedostatka dovoljne
količine γ-karboksiglutamil bočnih lanaca.
Nuspojave

 Glavni štetni učinak varfarina je hemoragija, a lijek ima upozorenje crne

kutije za rizik od krvarenja. Zbog navedenih razloga, potreban je oprez kod
primjene ovog lijeka, često praćenje INR-a i prilagođavanje doze varfarina.
Manja krvarenja mogu se liječiti ukidanjem lijeka ili oralnom primjenom
vitamina K, ali jača krvarenja mogu zahtijevati veće doze vitamina K
intravenozno. Krv, smrznuta plazma i plazmatski koncentrati krvnih faktora
također se mogu koristiti za brzo poništavanje učinka. Rijetke nuspojave su
oštećenja kože i nekroze, kao i sindrom ljubičastog nožnog prsta. To je
rijetka, bolna, plavkasto obojena promjena nožnog prsta uzrokovana
embolijom kolesterola iz plaka. Varfarin je teratogen i nikada se ne smije
koristiti tijekom trudnoće. Ako je tijekom trudnoće potrebna antikoagulantna
terapija, može se primijeniti heparin ili niskomolekularni heparini
Heparin

Endogeni, direktni antikoagulans heparin prisutan je u mast-ćelijama i bazofilnim

granulocitima. U pitanju je polianionski polisaharid s molekularnom masom od 6000 do 30000,
koji u svojoj strukturi sadrži karboksilne i sulfatne funkcionalne grupe. Heparin je jedna od
najjačih kiselina u ljudskom telu. Heparin inhibira koagulaciju krvi napadajući nekoliko tačaka
koagulacionog sistema. Njegovo dejstvo zavisi od prisutnosti antitrombina II, alfa2globulina
čiju aktivnost heparin pojačava. Kompleks heparin-antitrombin inaktiviše IX, Xa, XIa i XIIa
faktore zgrušavanja krvi i sprečava formiranje trombina. Nadalje, kompleks blokira dejstvo
već formiranog trombina. U većim koncentracijama heparin blokira i agregaciju
trombocita. Heparin poseduje i "pročišćavajuće" dejstvo na lipemičnu plazmu oslobađajući
lipoprotein lipazu iz endotela krvnih sudova, a koja rastvara hilomikrone. Heparin ubrzava
degradaciju histamina podstičući oslobađanje diamin oksidaze (enzim koji razgrađuje
histamin) i smanjuje formiranje aldosterona.

Prednost heparina je ta što počinje da deluje odmah nakon primene. Brzo se razgrađuje, pa
njegovo dejstvo traje vrlo kratko. Međutim, moguće je proizvesti posebne oblike depo
heparina čije dejstvo može trajati 1-2 dana.
Heparin se ne smije koristiti kod trombocitopenija, hemofilije i drugih
hemoragičkih poremećaja, jakih posttraumatskih krvarenja, maligne
hipertenzije, teške bolesti jetre i bubrega, ulceracije u digestivnom sistemu i dr.
Najvažnije i najopasnije nuspojave heparina jesu krvarenje i trombocitopenija.

Heparin se inače javlja i u proizvodima za terapiju varikoznih vena, sportskih

povreda, površinskih hematoma, tromboza i tromboflebitisa. U pitanju su kreme i
gelovi koji se nanose na problematično područja.
Niskomolekularni heparini (LMWH)

S obzirom da je veliki nedostatak heparina njegova brza degradacija u organizmu

osmišljeni su niskomolekularni heparini (eng. low molecular weight heparin - LMWH) koji
imaju puno veću bioraspoloživost, njihovo vreme trajanja u organizmu je duže i zato je
dejstvo deže. Mogu se primenjivati samo jednom dnevno.
Niskomolekularni heparini se dobijaju ograničenom hidrolizom standardnog heparina . Time
se dobijaju heparini s manjom molekulskom masom (prosječno 4000-6000). Važna razlika
između standardnog heparina i niskomolekularnih heparina jeste ta što niskomolekularni
heparini uglavnom blokiraju samo Xa faktor, a ne utiču na trombin i trombocite.

Niskomolekularni heparini se koriste za lečenje tromboembolijskih poremećaja ili za

sprečavanje nastanka venskih tromboembolijskih poremećaja (nastajanje ugrušaka u
venama) koji mogu nastati: kod bolesnika tokom operacije, za sprečavanje nastanka
ugrušaka u hemodijaliznom sistemu, za lečenje nestabilne angine pectoris i akutnog
infarkta miokarda
Terapijska upotreba

 Heparin i niskomolekularni heparini sprječavanjem stvaranja fibrina

ograničavaju širenje tromba. Ove lijekove prvenstveno koristimo za liječenje
akutne venske tromboembolije. Također, koriste se za profilaksu
postoperativne venske tromboze kod pacijenata koji su podvrgnuti kirurškom
zahvatu i onih s akutnom ishemijom miokarda. Ujedno, lijekovi su izbora i za
liječenje trudnica jer zbog svoje veličine i negativnog naboja ne mogu proći
kroz placentu. Prednost niskomolekularnih heparina je što ih nije potebno
intenzivno pratiti kao heparin čime su smanjeni troškovi laboratorija i vrijeme
njege.
Nuspojave

 Kod doziranja protamin sulfatom, treba biti veoma pažljiv jer je on slab
antikoagulans, a veća količina može izazvati epizode krvarenja.
 Pripravci heparina potencijalni su antigeni jer se izoliraju iz svinja. Moguće
nuspojave uključuju zimicu, groznicu, urtikariju i anafilaktički šok. Heparinom
inducirana trombocitopenija (HIT) ozbiljno je stanje u kojem cirkulirajuća krv
sadrži abnormalno nizak broj trombocita. Ova reakcija imunološki je posredovana
te nosi rizik od venskih i arterijskih embolija. Terapiju heparinom treba prekinuti
kada bolesnici razviju HIT ili dođe do teške trombocitopenije. U slučajevima HIT-a,
heparin se može zamijeniti drugim antikoagulansom. Isto tako, niskomolekularni
heparini mogu izazvati ukriženu osjetljivost i ne preporučuju se u HIT-u. Osim toga,
uočena je osteoporoza kod bolesnika na dugotrajnoj terapiji heparinom. Heparin i
niskomolekularni heparinisu kontraindicirani kod bolesnika preosjetljivih na
heparin, u onih s poremećajima krvarenja, alkoholizmom ili onih koji su nedavno
imali operaciju mozga, oka ili leđne moždine.
Inhibitori faktora Xa

 Inhibitori faktora X su sintetski lijekovi građeni od sekvencije heparina od po

pet šećera, te se stoga nazivaju pentasaharidi. Djeluju tako da primarno
inhibiraju aktivirani faktor X, te nemaju učinak na trombin. Dijele se na
izravne i neizravne. Izravni inhibitori faktora Xa blokiraju slobodni faktor Xa i
vezan za protrombinazu. Predstavnici su otamixaban, apixaban i rivaroxaban.
Neizravni inhibitori faktora Xa (heparin, heparini male molekulske težine i
fondaparinux), kojima je neophodna interakcija s antitrombinom kako bi
ispoljili antikoagulantni učinak, imaju ograničenu sposobnost blokiranja
faktora Xa vezanog uz protrombinazu.
Rivaroksaban

 prvi je, selektivni, oralni izravni inhibitor faktora Xa. Studije in vitro pokazale su da
kompetitivno inhibira faktor Xa 10.000 puta jače od ostalih serinskih proteaza.
Dobro se resorbira iz crijeva, te postiže maksimalnu koncentraciju 2 do 4 sata nakon
primjene uz biološku raspoloživost od 80 do 100 %. U plazmi je većim dijelom vezan
za albumin (Bayer Schering Pharma AG, 2009). Maksimalno inhibitorno djelovanje na
faktor Xa postiže 1 do 4 sata nakon uzimanja. Učinak traje 8 do 12 sati, no aktivnost
se aktiviranog faktora ne vraća u normalu kroz 24 sata8 , što omogućava primjenu
lijeka jednom dnevno. Standardna doza lijeka je 10 mg dnevno. Lijek ima
predvidljivu farmakodinamiku neovisnu o dobi, spolu ili tjelesnoj masi. Lijek se
dijelom razgrađuje urinom i hepatobilijarnim putem, a dijelom se u
nepromijenjenom obliku izlučuje bubrezima. Nisu opisane interakcije s
nesteroidnim lijekovima niti acetil-salicilnom kiselinom te klopidogrelom, iako ove
kombinacije lijekova mogu povećati sklonost krvarenju10. YP3A4 kao što su
ketokonazol i ritanovir su kontraindicirani uz rivaroxaban, jer mogu povisiti
plazmatsku koncentraciju lijeka.
Bivalirudin i desirudin

 Bivalirudin i desirudin su parenteralni antikoagulansi koji su analozi hirudina,

a dobivamo ih iz sline medicinske pijavice. Ovi su lijekovi selektivni izravni
inhibitori trombina koji reverzibilno inhibiraju katalitičko mjesto slobodnog
trombina i trombina vezanog za ugrušak. Bivalirudin je alternativa heparinu
kod pacijenata podvrgnutih perkutanoj koronarnoj intervenciji koji imaju ili
su u riziku od u razvoju HIT-a te također, u bolesnika s nestabilnom anginom
koji su podvrgnuti angioplastici. Kod bolesnika s normalnom bubrežnom
funkcijom poluživot bivalirudina je 25 minuta. Kod bolesnika s oštećenjem
bubrega, potrebna je prilagodba doze. Desirudin je indiciran za prevenciju
duboke venske tromboze kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji
zamjene kuka. Krvarenje je i kod ovih lijekova glavna nuspojava.