HEMOFILII ȘI DEFICIENȚE

RARE ALE FACTORILOR

COAGULĂRII

DR. CRISTINA MAMBET

Medic primar hematologie
 HEMOFILII

Boli hemoragice ereditare cu transmitere X-linkată cauzate

de deficienţa activităţii coagulante a:

FVIII HEMOFILIA A
sau (1: 5000 nou-născuţi vii de sex masculin)

FIX HEMOFILIA B
(1: 30 000 nou-născuţi vii de sex masculin)

Deficienţă cantitativă (nivel ↓↓/absent de FVIII/IX)

calitativă (FVIII/IX cu structură anormală)

! Cazuri rare de hemofilie dobândită - anticorpi (inhibitori) anti-

FVIII/IX – boli autoimune, sindroame limfoproliferative
 MODUL DE TRANSMITERE A
HEMOFILIEI

Tată fără hemofilie Mamă purtătoare

X Y X X

X X X X X Y X Y
Femeie sănătoasă Femeie purtătoare Bărbat sănătos Bărbat cu hemofilie

X genă normală pe cromozomul X

X genă de hemofilie pe cromozomul X

 HEMOFILII – TABLOU CLINIC
 Afectează băieții cu alelă mutantă (genotip hemizigot)
 Debut în prima copilărie (rar neonatal)
 Hemoragii recurente, cel mai adesea provocate:

HEMARTROZA Artrită cronică

HEMATOAME MUSCULARE
HEMORAGII POSTRAUMATICE/POSTOPERATORII
HEMATURIE
HEMORAGIE CEREBRALĂ (cauză majoră de deces)

 Severitatea sângerărilor – dependentă de activitatea

FVIII/IX
 FEMEI PURTĂTOARE DE TARĂ
HEMOFILICĂ
 Majoritatea asimptomatice

 10% cu FVIII <35% - simptome ușoare - variaţii în

nivelul FVIII atribuite lionizării (inactivarea
cromozomului X normal în cursul embriogenezei)

 Hemofilie la sexul feminin manifestă în caz de

sindrom Turner (X0), mozaicism 45XX/45X, cariotip
46XY
 HEMOFILII – TESTE DE LABORATOR

 TESTE UZUALE DE HEMOSTAZĂ: TS, fibrinogen, nr. trombocite,

APTT, PT, TT, teste de mixing cu plasmă normală (în cazul timpilor
alungiţi)

 TESTE DE CONFIRMARE: determinarea activităţii FVIII, FIX, FvW

 TESTE DE MONITORIZARE A TRATAMENTULUI: determinarea

activităţii FVIII/IX şi dozarea de inhibitori FVIII/IX

 TESTE GENETICE: identificarea mutaţiilor responsabile de

fenotipul bolii pentru depistarea ulterioară a purtătorilor într-o
familie şi consiliere genetică
!! Identificarea pacienţilor cu risc ↑ de a dezvolta inhibitori

 ALTE TESTE: hemogramă, teste funcţionale hepatice,

serologie infecţii

American College of Physicians, 2006

 HEMOFILII – TESTE UZUALE DE
HEMOSTAZĂ
CALEA EXTRINSECĂ CALEA INTRINSECĂ
TS NORMAL
FXII
Nr. trombocite NORMAL
Fibrinogen NORMAL PT APTT

APTT ALUNGIT FXI

Mixing APTT 50:50 CORECTAT

FT/FVII FIX (FVIII)
PT NORMAL
TT NORMAL
CALEA FX (FV)
COMUNĂ
Protrombină

Fibrinogen
DETERMINAREA ACTIVITĂŢII
FACTORILOR DE COAGULARE

 Confirmă deficienţa de FVIII/IX

 Identificarea FVIII ↓ în absenţa istoricului

familial de hemofilie A testarea
activităţii FvW

 Rareori este necesară testarea

suplimentară a activităţii altor factori ai
coagulării: ex, FXI (hemofilia C)
DETERMINAREA ACTIVITĂŢII
FACTORILOR DE COAGULARE
 Metodă de laborator: coagulometrică
“one-stage assay”: se bazează pe capacitatea
unor diluţii de plasmă de testat de a corecta APTT
unei plasme deficitare în factorul investigat; se
compară cu diluţiile plasmei de referinţă

 Rezultatul va fi exprimat ca % din activitatea

plasmei de referinţă

 Valori de referinţă: ~ 50-150%

DETERMINAREA ACTIVITĂŢII
FACTORILOR DE COAGULARE

Nivelul FVIII/IX va indica severitatea clinică

a hemofiliei:

 severă (<1%)
 medie (1-5%)
 uşoară (5-40%)
 TESTAREA GENETICĂ
SCOPURI
● Testarea genetică a individului afectat → consiliere genetică a
rudelor cu risc ↑ → depistarea statusului de carrier
● Predicția fenotipului bolii
● Dg prenatal

Mutații heterogene! - deleţii, inserţii, mutaţiile punctiforme

ale dinucleotidelor CpG
Hemofilia A – inversii la nivelul intronilor 22 și 1 (40%)
→ testare PCR; restul mutațiilor sevențiere completă genă
F8 şi analiza deleţiilor/duplicaţiilor prin MLPA
Hemofilia B - sevențiere completă genă F9 şi analiza
deleţiilor/duplicaţiilor prin MLPA
 TRATAMENTUL HEMOFILIEI

- Administrarea unui concentrat de FVIII/IX

 derivat din sânge uman şi ulterior purificat
 obţinut prin tehnici de inginerie genetică
(recombinare)
- Cantitatea de factor administrată depinde de
severitatea sângerării
 menţinerea unui nivel de 30-50% (de obicei)
 asigurarea unui nivel de 100% (înaintea
intervenţiilor chirurgicale majore)
- Ideal, administrarea de factor trebuie efectuată
regulat,în scop profilactic
INHIBITORII FVIII/IX

 Dezvoltarea inhibitorilor → complicaţie a

tratamentului de substituţie cu factori

 Aloanticorpi de tip IgG cu acţiune

neutralizantă asupra activităţii coagulante
FVIII/FIX (blochează epitopii funcţionali)

 Apar la 15-20% din pacienţii cu hemofilie

A severă şi numai la 3-4% din cei cu
hemofilie B
INHIBITORII FVIII/IX

Sunt suspectaţi în următoarele situaţii:

 lipsa de răspuns/răspuns neadecvat la

un preparat care fusese până atunci eficient

 APTT ↑ care nu se mai corectează după

administrarea plasmei normale
Practical Hemostasis and Thrombosis, Blackwell Publishing, 2008
 INHIBITORII FVIII/IX

Factori de risc pentru dezvoltarea inhibitorilor:

GENETICI
 Tipul mutaţiei cauzatoare de boală (deleţii largi,
mutaţii nonsens: risc ↑)
 Rasa (africană, hispanică)

 Factori imunologici: polimorfisme ale genelor care

codifică citokine
LEGAŢI DE TRATAMENT
 Intensitatea primei expuneri la tratament

 Tipul concentratului utilizat (plasmatic vs recombinant)

Witmer C, Young G. Ther Adv Hematol. Feb 2013; 4(1): 59–72.
 DETERMINAREA INHIBITORILOR
FVIII/IX
Recomandări:

 răspuns neadecvat la terapia de substituţie

 control obligatoriu trimestrial sau semestrial până la
vârsta de 10 ani
 după schimbarea produsului terapeutic, timp de 2 ani
 preoperator

Riscul dezvoltării inhibitorilor este maxim în primele

20 zile de expunere
 DETERMINAREA INHIBITORILOR
FVIII/IX
Tehnica Bethesda: diluţii seriale ale plasmei
pacientului cu plasmă normală → se
măsoară FVIII rezidual
- diluţia probei care generează un FVIII
rezidual ~ 50% este utilizată pentru calcularea titrului
de inhibitor raportată în unităţi Bethesda
- 1 UB: cantitatea de anticorpi care inactivează în 2 ore
la 37°C 50% din nivelul de FVIII al unei plasme
normale
- 5 UB: titrul care diferenţiază inhibitorii “low responding”
de cei “high-responding” (conform ISTH)
 DEFICIENȚE RARE ALE FACTORILOR
COAGULĂRII
● Afecțiuni monogenice, altele decât hemofiile A/B și boala
von Willebrand, cauzate de deficiența unuia sau mai multor
factori solubili ai coagulării

● Majoritatea se transmit autozomal-recesiv

● Rare (5% din toate sindroamele hemoragipare ereditare),

apar mai ales în caz de consanguinitate

● Caracteristic: sângerări mucoase, hemoragii după proceduri

invazive și intervenții chirurgicale

● Tratament: substituirea factorilor deficitari, plasmă proaspătă

congelată, agenți antifibrinolitici (acid tranexamic) pentru sângerări minore

Mumford AD et al. BJH Guideline, 2014.

 DEFICIENȚE RARE ALE FACTORILOR
COAGULĂRII

Deficiența de factor I
● cantitativă – afibrinogenemie congenitală (autozomal-
recesivă) – lipsă completă Fg → sânge incoagulabil
Clinic: sângerări mucoase, sângerări anormale după traume
– hipofibrinogenemie congenitală (autozomal dominantă sau recesivă)
– heterozigoții sunt simptomatici doar dacă Fg < 50 mg/dL →
APTT ↑↑, PT ↑↑
Clinic: sângerări de severitate variabilă (în fcție de nivelul Fg)

● calitativă – disfibrinogenemie congenitală – nivel antigenic normal,

activitate ↓ (autozomal-dominantă) Caracteristic: TT ↑↑
50% din pacienți asimptomatici, unii prezintă sângerări similare
hipofibrinogenemiei, alții tendință către tromboze

Trat: concentrat de fibrinogen, plasmă proaspătă congelată

 DEFICIENȚE RARE ALE FACTORILOR
COAGULĂRII

Deficiența congenitală de factor II (autozomal recesivă)

● cantitativă – hipoprotrombinemie
● calitativă – disprotrombinemie
Heterozigoții sunt de obicei asimptomatici
Homozigoți – debut în copilărie cu hemoragii cutaneo-
mucoase şi hemoragii profunde de severitate variabilă
(FII < 4-7%)
APTT ↑↑, PT ↑↑, TT normal

Deficiența dobândită de factor II

– de obicei în asociere cu deficiența altor factori dependenți
de vitamina K
Trat: concentrat de complex protrombinic, plasmă proaspătă
congelată
 DEFICIENȚE RARE ALE FACTORILOR
COAGULĂRII

Deficiența congenitală de factor V (autozomal recesivă)

● cantitativă – hipoaccelerinemie (parahemofilie)
Heterozigoții sunt asimptomatici
Homozigoți – sângerări de obicei provocate (FV < 20%)
APTT ↑↑, PT ↑↑, TT normal

Deficiența dobândită de factor V

– bolnavi iradiați; în prima săptămână postoperator; formă
hemoragică de scarlatină; - afecţiunile parenchimului hepatic,
leucemii acute, stadiul terminal al carcinoamelor, carenţe nutriţionale
severe, CID acut

Trat: plasmă proaspătă congelată

 DEFICIENȚE RARE ALE FACTORILOR
COAGULĂRII

Deficiența congenitală de factor VII (autozomal recesivă)

● cantitativă – hipoproconvertinemie (parahemofilie)
Heterozigoții sunt asimptomatici
Homozigoți – sângerări când FVII < 8%
APTT normal, PT ↑↑, TT normal

Deficiența dobândită de factor VII

– apare împreună cu deficitul de FII, FIX, şi FX sau cu deficitul de
FII, FV, FIX şi FX

Trat: rFVIIa (NovoSeven), plasmă proaspătă congelată

 DEFICIENȚE RARE ALE FACTORILOR
COAGULĂRII

Deficiența congenitală de factor X (autozomal recesivă)

● cantitativă –
Heterozigoții pot fi asimptomatici
Homozigoți – sângerări severe când FX < 1% (frecvență mai mare
a hemartrozelor)
APTT ↑↑, PT ↑↑, TT normal

Deficiența dobândită de factor X

- de obicei în asociere cu deficiența altor factori dependenți
de vitamina K
- afecțiuni hepatice, CID, amiloidoză

Trat: concentrat de complex protrombinic, plasmă proaspătă

congelată
 DEFICIENȚE RARE ALE FACTORILOR
COAGULĂRII

Deficiența congenitală de factor XI -Hemofilia C

(autozomal recesivă)
● manifestări hemoragice mai puțin severe decât în hemofiliile A și B
(lipsesc hemartrozele)
● severitatea sângerărilor nu se corelează întotdeauna cu nivelurile
plasmatice ale FXI
APTT ↑↑, PT normal, TT normal

Deficiența dobândită de factor XI

- Rareori autoanticorpi în afecțiuni autoimune

Trat: concentrat de FXI, plasmă proaspătă congelată, acid

tranexamic
 DEFICIENȚE EREDITARE COMBINATE

Deficiența combinată de factor V și FVIII (autozomal recesivă)

● mutații ale genelor LMAN1 (lectin mannose binding protein) și
MCFD2 (multiple coagulation factor deficiency 2) – componente ale
reticulului endoplasmic – compartimentului intermediar Golgi
implicate în transportul intracelular al FV și FVIII
● niveluri ↓ FV și FVIII (5-20%) → sângerări ușoare/moderate

Deficiența combinată a factorilor dependenți de vitamina K (VCKFD)

(autozomal recesivă)
● mutații ale genelor gama-glutamil carboxilazei sau complexului
vitamina K2,3-epoxid reductaza
● niveluri ↓ FII, FVII, FIX, FX, proteină C, proteină S
● debut neonatal în cazurile severe cu sângerări spontane
● asociază adesea tulburări de dezvoltare și anomalii scheletale
 DEFICIENȚA DE FACTOR XIII

Deficiență congenitală – autozomal-recesiv, 1:2 000 000

(cauzat de mutații ale genei F13A1, mai rar F13B
Heterozigoții – pot fi asimptomatici
Homozigoții – sindrom hemoragipar cu debut imediat după
naștere → sângerări la nivelul bontului ombilical
→ complicații hemoragice după traumatisme, intervenții
chirurgicale (apar de obicei tardiv după 12-36 h)
→ hemoragii intracraniene la traume minore
→ hematoame, echimoze la mers (rareori spontan)
→ hemoragii periarticulare (f. rar hemartroze!)
→ hemoragii la nivelul mucoaselor (epistaxis, menoragii)
→ avorturi spontane
 DEFICIENȚA DE FACTOR XIII

Deficiență dobândită – autoanticorpi (inhibitori) anti-FXIII

Asociat cu: boli inflamatorii intestinale, boală renală cronică, LES,
sclerodermie, purpură Henoch-Schoenlein, LAM

Diagnosticul deficienței de FXIII:

-PT, APTT normale
-Testul de solubilizare a cheagului (test de screening calitativ):
cheagul este expus la acid cloroacetic sau uree 5M – dacă FXIII
este < 1% cheagul va fi solubilizat
-Teste cantitative – acuratețe ↑ au testele care determină antigenul
FXIIIA (particule de latex) sau FXIIIA și FXIIIB (ELISA cu anticorpi
monoclonali) – A, B 2 subunități active

Tratament – concentrat purificat de FXIII (Fibrogammin), rFXIIIA,

plasmă proaspătă congelată