Тетрациклін

Визначення, основні представники, фізичні властивості, механізм та

спектр дії, фармакокінетика, механізми резистентності, взаємодія з
іншими препаратами, застосування
Визначення:
Тетрацикліни — одна з найбільш застосовуваних груп
бактеріостатичних антибіотиків
широкого спектра дії.
В основі хімічної
структури — ядро
октагідронафтацену.
Препарати тетрациклінового ряду поділяють на дві
групи:

1. Природні – біосинтетичні: окситетрациклін,

тетрациклін, деметилхлортетрациклін.
2. Напівсинтетичні – доксициклін, метациклін,
міноциклін.
Представники та їх фізичні
властивості:
Представники: тетрациклін, окситетрациклін,
хлортетрациклін, доксициклін, метациклін.
• Тетрацикліни застосовують у вигляді основ та
хлористоводневих солей. Це жовті або світло-жовті
речовини, без запаху, гіркі на смак.
• Тетрацикліни — основи малорозчинні у воді, а солі
розчиняються добре. Усі Т. важкорозчинні в спирті.
• Тетрацикліни розчинні в кислотах, лугах та розчинах
карбонатів лужних металів за рахунок амфотерних
властивостей. У водних розчинах т. існують у вигляді
цвітер-іонів. Розчини природних та напівсинтетичних
тетрациклінів у хлористоводневій кислоті обертають
площину поляризації поляризованого світла ліворуч.
Спектр дії:
• Спектр антимікробної дії тетрациклінів широкий і
включає: стафілококи, стрептококи, лістерії,
збудників чуми, бруцильозу, лептоспірозу, сибірки,
туляремії, нейсерій гонореї та менінгіту, холерний
вібріон, клостридії, спірохети, хламідії, рикетсії,
мікоплазми, сальмонели, кишкову паличку,
шигели, гемофільну паличку, актиноміцети.
Тетрацикліни та доксициклін впливають на
малярійний плазмодій та дизентерійну амебу.
• Застосовують тетрациклінів при інфекціях
дихальних шляхів, антропозоонозах (чума,
бруцельоз, туляремія), сифілісі, хламідіозі,
лептоспірозі, сибірці, кампілобактеріозі,
рикетсіозі, гонореї, кишкових інфекціях,
викликаних чутливою мікрофлорою.
Механізм дії:
В основі механізму дії тетрациклінів — пригнічення синтезу білка на рівні
рибосом, що порушує включення амінокислот до пептидних ланцюгів
білків, які синтезуються. Крім того, препарати утворюють міцні
комплексні сполуки (хелати) з дво- і тривалентними катіонами
металів — магнію, заліза та ін. Як наслідок, відбувається
усунення металів-кофакторів з ферментних систем.
У високих концентраціях Тетрацикліни пригнічують
процеси окисного фосфорилювання в мітохондріях і
здатні порушувати синтез білка в макроорганізмі та
сприяти виведенню з організму іонів натрію, деяких
вітамінів (протианаболічна дія).
Діють бактеріостатично, мають здатність
накопичуватися у мікробних клітинах.
Фармакокінетика:
 При пероральному прийомі абсорбується 75–80% препарату, з білками плазми крові зв’язується 55–65%,
максимальна концентрація у крові досягається через 2–3 години і становить 1,5–3,5 мг/л.
 У наступні 8 годин концентрація поступово знижується.
 В організмі розподіляється нерівномірно: у максимальній концентрації міститься у печінці, нирках, легенях
і в органах, багатих на елементи ретикулоендотеліальної системи (селезінці, лімфатичних вузлах).
 Концентрація тетрацикліну у жовчі у 5–10 разів вища, ніж у сироватці крові.
 У тканинах щитовидної та передміхурової залоз вміст препарату такий, як і у плазмі крові.
 У плевральній і асцитичній рідині, слині, грудному молоці концентрація препарату становить 60–100%
його концентрації у плазмі крові.
 У великих кількостях накопичується у кістковій тканині.
 Погано проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр. Проникає крізь плацентарний бар’єр і надходить у кров
плода.
 У печінці метаболізується 30–50%. У сечі визначається у високій концентрації через 2 години після
прийому і зберігається протягом 6–12 годин.
 За перші 12 годин нирками екскретується 10–20% дози. 5–10% загальної дози виводиться з жовчю у
кишечник, де відбувається часткове зворотне всмоктування (кишково-печінкова циркуляція), що сприяє
тривалій циркуляції активної речовини в організмі. Екскреція через кишечник при прийомі внутрішньо —
20–50%.
 Період напіввиведення становить 8 годин.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та
інші види взаємодій:
 Солі заліза, пероральні препарати цинку, кальцію, вісмуту (в т.ч. субсаліцилат вісмуту), алюмінію, магнію та інші
препарати, що містять ці катіони (в т.ч. магнієвмісні проносні, антациди, сукральфат), холестирамін, колестипол,
каолін-пектин, гідрокарбонат натрію: утворення з тетрацикліном неактивних хелатів та зменшення абсорбції
тетрацикліну. Слід уникати комбінації з такими препаратами, а також з квінаприлом (містить карбонат магнію),
диданозином (містить кальцієвмісні та магнієвмісні допоміжні речовини). За необхідності такої комбінації
застосування тетрацикліну має бути максимально віддалене в часі (за 2 години до або через 4–6 години після
їхнього застосування).
 Стронцію ранелат: можливе зниження концентрації тетрацикліну в сироватці крові. Слід уникати сумісного
застосування. Рекомендується переривати лікування стронцієм ранелатом впродовж терапії тетрацикліном.
 Дигоксин, препарати літію: можливе підвищення їх концентрації у сироватці крові.
 Пеніциліни, цефалоспорини, бета-лактамні антибіотики: як бактеріостатичний антибіотик тетрациклін може
перешкодити бактерицидній активності інших антибіотиків. Слід уникати такої комбінації.Комбінація тетрацикліну
з олеандоміцином і еритроміцином вважається синергічною.
 Непрямі антикоагулянти, в т.ч. варфарин, феніндіон, антитромботичні засоби: тетрацикліни можуть посилювати
дію непрямих антикоагулянтів внаслідок інгібування їхнього метаболізму у печінці, знижувати рівень протромбіну
плазми крові, що вимагає ретельного контролю протромбінового часу та за необхідності — зниження дози
антикоагулянтів.
 Атоваквон: зниження концентрації атоваквону в плазмі крові.
 Метоксифлуран: можлива токсична дія на нирки (в т.ч. збільшення азоту сечовини та креатиніну сироватки
крові), гостра ниркова недостатність, іноді з летальним наслідком.
 Вітамін А та ретиноїди (в т.ч. ацитретин, ізотретіонін, третіонін): збільшення ризику внутрішньочерепної
гіпертензії; дану комбінацію застосовувати не слід. Для запобігання даному ускладненню при лікуванні акне
ретиноїдами необхідно витримати інтервал після терапії тетрациклінами.
 Гормональні контрацептиви: зниження їх ефективності (незапланована вагітність) та підвищення частоти
проривних кровотеч при застосуванні з тетрациклінами. У зв’язку з цим рекомендується користуватися
негормональними методами контрацепції під час лікування тетрацикліном та ще впродовж 7 днів після
завершення курсу лікування.
 Діуретики: така комбінація потребує обережності, оскільки на фоні дегідратації підвищується ризик
нефротоксичності.
 Протидіабетичні препарати (інсулін, похідні сульфонілсечовини, в т.ч. глібенкламід, гліклазид): посилення їх
гіпоглікемічного ефекту.
 Хімотрипсин: підвищення концентрації та тривалості циркуляції тетрацикліну в крові.
 Ерготамін і метисергід: підвищення ризику ерготизму.
 Пероральна вакцина проти черевного тифу, БЦЖ: антибактеріальні препарати, в т.ч. тетрацикліни, можуть
знижувати терапевтичний ефект даних вакцин. Слід уникати застосування вакцин під час лікування
антибіотиками.
 Абсорбція тетрацикліну порушується при застосуванні під час їжі, з молоком та молочними продуктами.
 При призначенні тетрациклінів рекомендують для попередження утворення високотоксичних нітрозоамінів та
канцерогенних амінів уникати вживання в їжу ковбас, шинки та інших продуктів, для консервації яких
використовують нітрити та нітрати.
 У хворих, які регулярно вживають алкоголь, період напівелімінації доксицикліну скорочується і його
Резистентність та її механізми:
У нещодавніх наглядових дослідженнях було виявлено, що поширеність
резистентності до тетрацикліну в окремих європейських країнах становить
66,9% і 44,9% для Escherichia coli та Klebsiella видів, що продукують β-
лактамази розширеного спектру дії (ESBL), відповідно ( Jones et al. 2014 ), а
загальний відсоток резистентності до тетрацикліну становив 8,7% і 24,3% для
метицилінрезистентного Staphylococcus aureus (MRSA) і Streptococcus
pneumoniae відповідно ( Mendes et al. 2015 ).
 Стійкість до тетрациклінів зазвичай пояснюється одним або декількома з
наступного: придбанням мобільних генетичних елементів, що несуть гени
резистентності до тетрацикліну, мутаціями в місці зв’язування рибосом та/або
хромосомними мутаціями, що призводять до посилення експресії механізмів
внутрішньої резистентності.
 Добре описано три загальні механізми, специфічні для класу: відтік,
рибосомальний захист і ферментативна інактивація тетрациклінових препаратів
 Серед резистентних до тетрациклінів мікроорганізмів необхідно відмітити такі:
ентерококи, коринебактерії, P. aeruginosa, P. cepacia, S. maltophilia,
ацинетобактер, цитробактер, ентеробактер, протей (індол-позитивний), серації,
мікобактерії туберкульозу та лепри, C. difficile, гемофільна паличка типу b,
найпростіші (за винятком амеб), гриби. Доксициклін активний
відносно H. pylori.
 Відносно грампозитивних коків (стафіло-, пневмококів, піогенних стрептококів
групи А) дія тетрациклінів не відрізняється від дії бензилпеніциліну, але нерідко
вони впливають на штами, які резистентні до бензилпеніциліну. До
тетрациклінів помірно чутливі ентерококи, чутливі – клостридії, лістерії,
збудники актиномікозу, сибірки. Серед госпітальних штамів у 30-60 % випадків
виділяють стійкі до тетрациклінів стафілококи. В амбулаторних умовах
мікроорганізми часто зберігають чутливість до них, що дає можливість
використовувати ці антибіотики для лікування інфекцій середньої тяжкості
(ангіни, запалення середнього вуха, для профілактики загострень при хронічних
бронхітах тощо. Поширення тетрациклінорезистентних стрептококів групи А
(15-60 %, залежно від географічного регіону) зв’язано з широким застосуванням
препаратів цього ряду. Резистентні до них пневмококи зустрічаються з частотою
2->30 %.
Серед ешерихій, сальмонел стійкі до
тетрациклінів штами виділяють у 20-70 %
випадків. Ентеробактерії, що резистентні до них,
одночасно не чутливі до стрептоміцину,
ампіциліну, хлорамфеніколу, сульфаніламідів.
При тривалому застосуванні тетрациклінів при
хронічному бронхіті H. influenzae також
набуває до них резистентності.
Для тетрациклінів характерна повна
перехресна резистентність: штами
мікроорганізмів, нечутливі до одного з
антибіотиків групи, не чутливі й до всіх
інших.
Механізм поглинання тетрацикліну:
• Коротко кажучи, у грамнегативних клітинах, таких
як кишкова паличка , тетрациклін пасивно дифундує
крізь порини зовнішньої мембрани OmpF і OmpC (
Mortimer and Piddock 1993 ; Thanassi et al. 1995 ),
швидше за все, як хелат Mg 2+ , і це відповідає
виявивши, що мутанти порину зовнішньої мембрани
виявляють знижену чутливість до тетрациклінів
• Накопичення тетрацикліну в периплазмі обумовлено
потенціалом Доннана через зовнішню мембрану.
Дисоціація тетрацикліну від Mg 2+ дозволяє
слабко ліпофільній незарядженій формі дифундувати
через внутрішню мембрану до цитоплазми, де вона
може утворюватися в комплекс з магнієм і досягати
своєї рибосомальної мішені. Поглинання цитоплазмою
частково залежить від енергії, включаючи пасивну
дифузію, рушійну силу протонів і гідроліз фосфатних
зв’язків
 Захворювання, при яких тетрацикліни є
препаратами першого вибору альтернативними

Застосування: Бруцельоз (у комбінації із

стрептоміцином)
препаратами
Гострі і хронічні бронхіти
Інфекції жовчних шляхів
Холера Синусит
З моменту впровадження Мікоплазмова пневмонія Бубонна форма чуми
Рикетсіози: Гонорея
тетрациклінів у клініку – висипний тиф; Сифіліс
наприкінці 40-х років вони – кліщова плямиста Фрамбезія
лихоманка скелястих гір; Актиномікоз
користувались значною – везикулярний рикетсіоз; Сибірка
– лихоманка Ку Лептоспіроз
популярністю серед лікарів, Поворотний тиф Менінгіт,викликаний
довший час залишаючись Туляремія гемофільною паличкою
Пситакоз Носійство менінгококів (тільки
препаратами вибору в Венерична лімфогранульома міноциклін)
лікуванні холери, висипного Трахома Дизентерія, викликана шигелами
Хламідійний сальпінгіт Ієрсиніозний ентероколіт
тифу, рикетсіозу, бруцельозу, Неспецифічний уретрит Хвороба Содоку (хвороба “укусу
Шанкроїд щура”)
чуми, туляремії, інфекцій з Пахвинна лімфогранульома Хвороба Уіпла
внутрішньоклітинною Меліоїдоз Блискавична триденна малярія
Запалення сальних залоз (акне) (разом із хініном)
локалізацією збудника Тропічна спру
Використані джерела:
• https://www.pharmencyclopedia.com.
ua/article/2181/tetraciklini
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/arti
cles/PMC4817740/
• https://medmuv.com/kafedra/internal/p
harmakologia/classes_stud/uk/med/lik
/ntn

• https://uk.wikipedia.org/wiki/%D0%A
2%D0%B5%D1%82%D1%80%D0%
B0%D1%86%D0%B8%D0%BA%D0
%BB%D1%96%D0%BD
Дякую за увагу!