Terapija hormonom rasta -

indikacije za lečenje

Maja Ješić
Endokrinološko odeljenje
Univerzitetska dečja klinika, Beograd
 Glavne karakteristike terapije u
ERI HIPOFIZNIH PREPARATA
hormona rasta (HR)
1958. god.
• Prvi put primenjen preparat HR poreklom iz ljudskih
hipofiza (Raben)
•

1960 – 1985. god.

• Terapija ograničena na decu s najtežim nedostatkom HR
• Dijagnoza i početak terapije u kasnom uzrastu, prekidi u
terapiji i nedovoljnost primenjivanih doza
• Rezultat - telesna visina lečenih osoba obično manja od
prosečne
Povlačenje humanog hormona rasta hipofiznog
porekla iz kliničke primene

1985. godina !
• Prvi bolesnik sa Creutzfeld-Jakobovom bolešću (CJD) ranije
lečen HR hipofiznog porekla
• Distribucija HR hipofiznog porekla obustavljena
• Tokom nekoliko narednih godina CJD otkrivena kod 30-tak
bolesnika koji su lečeni preparatima HR poreklom iz ljudskih
hipofiza
 Početak ere rekombinantnog (biosintetskog)
humanog hormona rasta
1981. god.
Prvi put ispitivan rekombinantni HR sa 192 aminokiseline (metionil-HR)
1985. god.
Odobren za upotrebu od FDA
1987. god.
Odobren za upotrebu rHR sa 191 aminokiselinom(“autentični”
rekombinantni hHR)
1985 – 2000. god.
Širenje indikacija za primenu rhHR na druge uzroke niskog rasta
2000 do danas
Definisani kriterijumi za nastavljanje terapije hormonom rasta u
periodu
tranzicije i u odraslom dobu
 Medicinski značaj praćenja
telesnog rastenja

Rano otkrivanje
u značajnoj meri poboljšava prognozu u pogledu
mogućnosti dostizanja normalne telesne visine u
onim poremećajima rasta u kojima postoji efikasan
način lečenja !
Otkrivanje poremećaja rasta se zasniva na:

• Poznavanju glavnih karakteristika i činilaca normalnog

rastenja od rođenja do odraslog doba
•

• Redovnom merenju telesne visine (dužine) i

registrovanju podataka u zdravstveni karton -
najbolje jedanput godišnje

• Poređenju izmerene telesne visine s referentnim

vrednostima visina zdrave dece istog uzrasta i pola
 WHO Grafikon rasta

Nizak rast označava

telesnu visinu koja je
ispod 3. percentila ili je
više od 2 standardne
devijacije (SD) ispod
proseka za odgovarajući
uzrast i pol
 Presentation title Date 8

Nesklad između
visine deteta i
ciljne visine
ukazuje na
mogućnost
poremećaja rasta
 Poremećaji rasta i bolesti u kojima je
ispitivana efikasnost hormon rasta
• Genetski niski rast
• Konstitucionalno usporeno rastenje
• Nedostatak hormona rasta *
• Turnerov sindrom*
• Intrauterusni zastoj u rastenju*
• Skeletne displazije
• Hronična bubrežna insuficijencija*
• Idiopatski niski rast
• Deca na terapiji glikokortikoidima
• Prader-Willijev sindrom*
• Drugi sindromi (Noonanov sindrom, Downov sindrom)
* Dokazana efikasnost i opravdanost terapije!
 Deca sa nedostatkom hormona rasta (NHR)

Genetski poremećaji
- poremećaji gena za HR (tip IA i IB, tip II, tip III)
- poremećaji embrionskog razvoja hipofize
(POU1F1, Pit-1, PROP-1, HESX-1)

Razvojne anomalije lobanje i mozga

(SOD, empty sella i dr.)

Stečeni poremećaji
- tumori hipotalamusa-hipofize (kraniofaringeom)
- trauma tokom rođenja ili kasnije u životu
- infiltrativne bolesti i infekcije CNS

Idiopatski nedostatak – najčešći !

 Auksološki kriterijumi za dijagnozu
nedostatka hormona rasta (NHR)

1. Nizak rast: TV < -3 SD od P50

2. TV < 1,5 SD od srednje visine roditelja (MPH)
3. Umereno nizak rast (TV < -2 SD) uz brzina rastenja
tokom 12 meseci < 1 SD od P50
4. Normalna TV, ali brzina rastenja tokom
12 meseci < 2 SD od P50
 Biohemijska dijagnoza nedostatka
hormona rasta
Farmakološki stimulacioni (provokacioni)
testovi
DVA RAZLIČITA - izolovani nedostatak HR
JEDAN TEST - MPHD, genetski poremećaj, zračenje,
definisane promene u CNS

• Koncentracija IGF-1 i IGFBP-3 u serumu

• Isključivanje drugih uzroka niskog rasta (hipotireoza,
hronične bolesti, Turnerov sindrom ili skeletne displazije)
Osnovni principi terapije NHR u detinjstvu

Rekombinantni hHR odmah po potvrdi dijagnoze:

• Svakodnevno davanje uveče

• Supkutana primena
• Doza: 25 – 50 g/kg/dan (0,025 – 0,05 mg/kg/dan)
ili 0,18 – 0,30 mg/kg/nedeljno
• Kod gojaznih - doziranje mg/m2/dan

Saenger P. BMJ 2002; 325:58-9

Koji je glavni činilac koji utiče na efikasnost
terapije hormonom rasta ?

• Genetski potencijal
• Uzrast na početku terapije i stepen nedostatka HR
• Doza i trajanje terapije
• Dostizanje što veće telesne visine pre početka
puberteta
Nadzor nad decom na terapiji hormonom
rasta
Porast brzine rasta:
• najvažniji pojedinačni pokazatelj u praćenju terapije

IGF-1 i IGFBP-3 u serumu:

• redovnost i sigurnost terapije

Antitela na HR, lipidni profil i insulinemija:

• nisu deo rutinskog praćenja
Sigurnosni aspekti terapije hormonom
rasta
Neželjena delovanja su retka i često reverzibilna posle prekida
terapije ili smanjivanja doze !
• Benigna intrakranijumska hipertenzija (0,1-0,2%)
• Edemi
• Artralgije
• Ginekomastija
• Demaskiranje hipotiroidizma i hipokorticizma
• Porast insulinske rezistencije bez uticaja na pojavu dijabetesa
Kod dece bez drugih činilaca rizika, ne postoje dokazi da je
postoji veći rizik od leukemije, recidiva tumora mozga,
epifiziolize kuka ili dijabetesa
 Turnerov sindrom (TS)
• Najčešća anomalija polnih hromozoma –
1: 1800-2500 ženske novorođenčadi
• Nizak rast se nalazi kod 95% svih osoba
• Uzrok niskog rasta nije NHR, nego relativna
neosetljivost na njegovo delovanje
• Terapija HR može ubrzati rastenje i poboljšati
visinu u odraslom dobu
• Uobičajena doza HR je 0,045 – 0,05
mg/kg/dan
Glavni činioci ishoda dugoročne terapije sa suprafiziološkim dozama
hormona rasta kod devojčica s Turnerovim sindromom

• doza
• uzrast – počinje se kada je visina ispod 5.
percentila
• trajanje terapije
• početak primene estrogena

Saenger P, Albertsson Wikland K, et al. J Clin

Endocrinol Metab 2001; 86:3061-9.
 Sigurnost dugoročne terapije sa suprafiziološkim dozama HR kod
devojčica s TS

Terapija HR u suprafiziološkim dozama:

• Ne utiče negativno na nivoe glukoze u krvi
• Prouzrokuje relativnu rezistenciju na insulin, posle prekida
terapije nivoi insulina se smanjuju na bazalne nivoe
• Poremećaj tolerancije na glukozu kod 1 od 53 ispitanice (2%),
dijabetes melitus tipa 1 ili 2 nije registrovan
• Ne dovodi porasta krvnog pritiska
• Ne utiče negativno na telesne proporcije (osim nešto dužih prstiju)
Van Pareren YK, et al. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:5442-8.
Sas TCJ, Gerver W-JM, et al. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:4622–8.
 Dece rođene mala za
gestaciono doba
• Deca koja ne postignu rani “catch-up” rast su u visokom
riziku da ostanu niska tokom detinjstva i ostanu niska u
odraslom dobu
• Približno 8% od sve dece rođene MZGD biće niskog rasta
kao odrasli
• Skoro 20% odraslih osoba niskog rasta čine osobe rođene
MZGD.
Druge karakteristike dece niskog rasta
rođene kao MZGD
U poređenju sa zdravom decom, deca MZGD su u većem
riziku za:
• Nizak indeks telesne mase (BMI)1
• Nedovoljan unos hrane i loš apetit2
• Gubitak samopoštovanja3
• Razvoj metaboličkog sindroma kasnije u životu4
• Niska gustina kostiju i posledična osteoporoza5,6
1. Sas T et al. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3786–92. 2. Arends NJ et al. Horm Res 1998;50(Suppl.
3):47.
3. van der Reijdeman-Lakeman I et al. Horm Res 1996;46:88–94. 4. Barker D. Horm Res 1994;42:223–30.
5. Gale CR et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:267–72. 6. Cooper C et al. Osteoporos Int 2001;12:623-9.
Hormonski status dece rođene kao MZGD

Pojedina od dece rođene MZGD

pokazuju klasični nedostatak HR
ili IGF-1 ili:
• Diskretne oblike insuficijencije HR
• Parcijalnu neosetljivost na
endogeni HR ili IGF1-3

1. de Waal WJ et al Clin Endocrinol 1994; 41:621–30.

2. Boguszweski M et al. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:3902–8.
3. Chatelain PG et al. Acta Paediatr 1996;85 (Suppl):15–16.
 Kriterijumi za primenu hormona rasta

• Telesna masa, odnosno dužina na rođenju 2 SD ispod proseka

• Aktuelna telesna visina ispod -2,5 SD
• Telesna visina >1 SD ispod ciljne visine
(“genetskog potencijala”)
• Uzrast ≥4 godine
• Brzina rasta ispod proseka (<50. percentila)
Kratkoročni efekti terapije HR na rast dece
rođene MZGD

• Deca lečena HR 2 - 3 godine

pokazuju značajno poboljšanje
• Nelečena deca ne pokazuju
poboljšanje
• Odgovor zavisi od doze

Boguszewski M et al. Acta Paediatr 1998; 87:257–63.

 Presentation title Date 25

Gestaciona nedelja 39
 TM 2500 g

 TD 47

 Ciljna visina 166 cm

Izmerene visine:
• 4g 6m - 96,3 cm
• 5g 1m - 97,3 cm

Uvedena terapija :
• Genotropin
• 5 g 6 m - 102 cm
• 6g - 107 cm
 Prader-Willijev sindrom
Genetski poremećaj - mehanizam genskog imprintinga prouzrokuje
nenormalnu ekspresiju paternalnih alela hromozoma 15q11-13
Prevalencija: 1: 10.000 - 15.000 osoba
Glavne karakteristike:
• hipotonija novorođenčeta
• mentalna retardacija i poremećaj ponašanja
• hiperfagija, gojaznost, dijabetes melitus
• nizak rast
• druga karakteristična stigmata
 Terapija hormonom rasta kod dece sa
Prader-Willijevim sindromom
• Porast brzine linearnog rasta
• Porast energetske potrošnje
• Poboljšanje telesnog sastava
• Porast fizičke snage, izdržljivosti, okretnosti
• Poboljšanje plućne funkcije
• Registrovana veća smrtnost

1. Angulo MA, Castro-Magana M, et al. Am J Med Genet 2007; 143A:1456-61.

2. Eiholtzer U. Horm Res 2005; 63:33–9
 Zaključci studija o mortalitetu kod osoba sa
Prader-Wilijevim sindromom

• Smrtnost u svim uzrastima veća od smrtnosti u opštoj populaciji.

• Ne postoje razlike u uzrocima smrtnosti između osoba lečenih i
nelečenih hormonom rasta !
• Najčešći uzrok smrti - respiratorna insuficijencija
• Gojaznost - pogoršava respiratorne probleme

Whittington JE, Holland AJ, et al. J Med Genet 2001; 38:792-8.

Festen DA, de Weerd AW, et al. JCEM 2006; 91:4911-5.
 Osnovni principi procene sekrecije HR kod
adolescenata u tranzicionom periodu
Svi bolesnici sa NHR zahtevaju ponovnu procenu sekrecije HR !
Ispitivanje se preduzima posle :
• završetka linearnog rasta
• završetka pubertetskog razvoja

Interval između prekida terapije rhHR i testiranja – najmanje

1 - 3 meseca !
Adekvatna supstitucija drugih hormonskih nedostataka !

Mauras N. Endocr Dev 2010, vol 18:109-25. Clayton PE, et al. Eur J
Endocrinol 2005; 152:165-70.
 Odluka o nastavljanju terapije rhHR u
tranzicionom periodu
Pozitivni efekti terapije rhHR na:
• količinu i raspored masnog tkiva
• mišićnu masu i funkciju mišića
• građu srca i funkciju
• koštanu masu
• fizičko i psihosocijalno funkcionisanja
• pozitivan uticaj na kvalitet života
Nastavak terapije rhHR
• kod svih adolescenata sa teškim NHR
Shalet SM, et. J Clin Endocrinol Meta 2003; 88:1658-63
Johannsson G, et al. J Clin Endocrinol Meta 1999; 84:4516-24
HVALA VAM NA PAŽNJI!