ТУМОРНА ИМУНОЛОГИЯ

Механизми на туморната имунология

- растеж и с-ва на туморите
- туморни антигени
- имунологични механизми срещу туморите
- защо туморите избягват имунната с-ма
- имунотерапия
Неоплазии на имунната система
- класификация
- имунологични особености
- фенотипизиране
 Механизми на туморната имунология
Растеж и свойства на туморите

Растеж-доброкачествен, регулиран, поликлонален

 в норма съществува баланс м/у апоптозата и появата на нови

клетки от по-незряло пролифериращо кл. депо

 при по-силен стимул за кл. пролиферация - органна

хипертрофия
 при отпадане на акт. стимул - намалява скоростта за

пролиферация и поликлоналната експанзия на депото

пролифериращи клетки изчезва
Растеж - автономен, нерегулиран, моноклонален,
метастазиращ
 Механизми на туморната имунология
растеж и Свойства на туморите

 не отговарят на сигналите за пролиферация, регулиращи

нормалните тъкани
 автономен растеж, без абсолютна необходимост от
екзогенни регулиращи сигнали за кл. пролиферация
 инвазивен растеж с нарушаване границите на нормалните
тъкани и метастазиране
 моноклоналност с възможност за генотипна и фенотипна
хетерогенност
 различна експресия на мембранни антигени спрямо
нормални клетки от същата тъкан
 Механизми на туморната имунология
причини за растежа натуморите

Теории
 химически канцерогени - имат мутагенна активност
 физически канцерогени - лъченията директно увреждат ДНК
- мутации, разрушаване на хромозоми и нови генни
пренареждания
 вирусни канцерогени - ДНК / РНК онкогенни вируси:

ДНК - EBV, HPV, HBV;

РНК - HTLV
 Механизми на туморната имунология
туморни антигени (Ag)
Специфични
 уникални, откриват се само в т. клетки

 образуват се поради генетична трансформация и изработка

на нов протеин или разкриване на нормално замаскирани

Ag детерминанти, или аберантна експресия на фетални или
диференц. Ag
 много от туморите не притежават специфични антигенни

маркери
 имуногенността на туморите се определя от развитието на

имунен отговор към тумор-специфичните Ag.

 Механизми на туморната имунология
Асоциирани туморни антигени (Ag)
 експресират се от туморните и нормалните клетки на определен
етап от диференцировка
 различна е силата на изява
 онкофетални Ag - в норма се експресират по време на

ембриогенезата -
СЕА - ГП от чревна тръба на зародиш и от човешки
карциномни кл. при рак на дебелот черво, ниска изява
при кл. от нормална чревна мукоза и галактофорните
канали при лактация
алфа-ФП - ГП, алфа-глобулин, секретира се от ембр.
клетки на ч. дроб и герминативния сак, висока конц. в
серума на децата след раждане и при първичен
хепатоцелуларен Са и герм/кл. Са на тестиса
 Механизми на туморната имунология
имунологична защита с/у туморите
 антитела (АТ) - само при тумори с вирусна генеза (EBV),
тумор-реактивни АТ - К*, АЗКЦ!

 Т клетки - CD4 (MHC II-APC); CD8 (MHC I) - цитолиза и

TNF

 NK - понижена плътност на (MHC I) IL-2, IFN

 макрофаги - представяне на Ag; цитолиза след активиране

от IFN, IL-4, M-CSF; TNF
 Механизми на туморната имунология
“изплъзване” от имунния контрол
модулация на Аг или липса на адх.
MHC молекулите молекули

слаба имуногенност генет. придобита

индукция на толеранс резист. към
апоптоза и
имуносупресивни окисл. стрес
Фактори Il10, PGE 2

бърза
дефектен механизъм за екзоцитоза на
преработване на Аг много
противотумор
пълна супресия на ни препарати
Т кл отговор
 Механизми на туморната имунология
неспецифична Имунотерапия
 ваксини (BCG, CP) - стимулиране на цитостатична и
цитолитична активност на тъканните Ма ( пикочен мехур, м.
меланом)
 интерферони (IFN- ) - антипролиферативен, активиращ Ма
и NK ефект (HCL)
 INF- - усилва плътността на MHC I, II; Ma, NK - локално
асцитни, плеврални тумори, Са на яйчника
 IL2 - бъбречно клетъчен Са (20%-30%), ММел. (2%
частични ремисии) - Ма, Тс, NK, LAK
 TNF - очаква се в/туморна апликация - Тс, NK, Ma,
исхемични некрози в тумора
 Механизми на туморната имунология
пасивна Имунотерапия

 антиидиотипни АТ - МКА с/у Ig на В-лимфоми

 МКА срещу тумор асоц. Ag - анти CA19-9, анти IL2R (T-
LL), антиганглиозидни (MMel) - АЗКЦ
 АТ за прочистване на костен мозък от туморни клетки - при
В-НХМЛ, преди автотр.
 LAK -периферни лумф., активирани in vitro
 TIL - тумор инфилтр. лумф., култивирани мононуклеари
след Ту биопсия (MMel)
B - лимфоцит, етапи на съзряване и
фенотип

HLA DR
TdT, CD34
sIg cyIg
CD19
CD10
CD5 CD38
CD79

CD22
 B precursor ¨null¨ ALL
 CD19+, CD10-, TdT weak +,cyt. CD22+
 CD34+. CD20-, membr. CD22-,

TdT+ (dim)
CD10- CD34+
CD3-
CD19+
TdT+
 B-PRECURSOR
ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA

Tdt-FITC, CD10-PE,CD19-TRI

CD10 overexpressed

CD19TRI
TDT FITC

TDT FITC
 PRE-B ALL

CD10 - low expression, CD19/TdT+

Cytoplasmic IgM+, and  negative
Controls
* * Isotype
CD10 PE "dim" ** Cyt. 

**

TdT FITC + Cyt. IgM

Имунологични особености на В-клетъчните
лимфопролиферативни заболявания
T - лимфоцит, етапи на съзряване и фенотип

HLA DR
TdT
cyCD3
sCD3
CD2,CD7
CD4/8 CD4 or CD8
CD5
CD1a
 T PRECURSOR ALL
thymic phenotype

• CD4 FITC / CD8 PE /CD3 PerCP

CD8 PE
membrane
CD3
negative CD4 FITC
 Имунологични особености на Т-
клетъчните лимфопролиферативни
заболявания
Гранулоцит, етапи на съзряване и
фенотип

HLA DR
CD34
TdT, CD7
CD13, CDw65
CD15
MPO
CD14 CD16
CD4
Имунологични особености на
ОМЛ
 AML M0 : Undifferentiated
AML
Overexpression of CD34

HLA DR PerCP

AML M0
CD34 Pe
 ACUTE MYELOBLASTIC
LEUKEMIA (AML M1)
Expression of NCAM (Neural
Cell Adhesion Molecule, CD56)
together with CD34, CD33
and/or CD13,

CD33 TRI-color

AML M1 CD56Pe
 AML M2
with granulocytic differentiation
FSC and SSC : Medium to high
Differentiating
granulocytic
precursors

Myeloblasts

Lymphocytes
 AML M3
Strong expression of myeloid markers
CD13,CD33, MPO, often CD15
often CD117 but seldom CD34

CD117 PE

CD117PE
APL cells CD15 FITC
 AML M4: Myelomonocytic
Subpopulations on various levels of
differentiation
Differentiation asynchrony

Myelo-
monocytic CD34 Pe
precursors

CD15
FITC
Blasts
Моноцит, етапи на съзряване и
фенотип

HLA DR
CD34
TdT, CD7
CD13, CD33
MPO
CD14
CD64
CD15

CD4
 Acute monocytic leukemia- AML M5
High FSC and SSC
Expression of Monocytic markers:
CD14, CD11b, CD4

CD14 TRI-color

CD117 Pe
AML M5a
 Туморни маркери
Carcino Embrionic Antigen - CEA

 повърхностен, клетъчен антиген, ГП, ММ 200кД

 през 1969г. се съобщават за първи път - повишени серумни
нива при пациенти с аденокарцином на дебелото черво
 вече се знае - при много тумори СЕА може да е повишен
 над 30% от пациенти с Са на (lung, liver, colon, pancreas,
breast, bladder, cervix, prostate, gastric Ca)
 серумните нива зависят от стадия на тумора, степентта на
диференцировка, наличието на Ме
 нормално серумно ниво - ( N < 10 ng/ml )
 Туморни маркери
Alpha-Fetoprotein - AFP
 ГП с ММ 70 000 Д, произвежда се в норма от фетален ч. дроб и в
ниски концентрации в гастроинтестиналния тракт
 високите нива, при раждане бързо се понижават и към втората
година стигат нивата за възрастни
 високи нива се регистрират при несеминомен Са на тестисите,
първичен хепатоцелуларен Са
 високи нива и при - атаксия-телеангиектазия, неонатална
хипербилирубинемия, остър вирусен хепатит, цироза, бременни
 нормално серумно ниво ( N < 8.5 ng/ml )
 Туморни маркери
Breast Cancer Antigen - CA-15-3

 основно за търсене на рецидив и/или метастази

 96% от локалните или системни рецидиви са (+)
 покачване на серумното ниво с 25% - прогресия
 50% понижаване на нивото - отгвора на ПХТ
 повишено ниво и при Са на (colon, ling, liver)
 нормално серумно ниво - ( N < 35 U/ml)
 Туморни маркери
Ovarian Cancer Antigen - СА-125
 повърхностен антиген, асоцииран с епителен Са на яйчника
 позитивира при 60% от жените с Са на яйчника и при 80% от
пациентки с метастази
 високо специфичен при светло-клетъчен, недиференциран Са
и при ендометроиден Са
 може да е слабо положителен при 1% от здравите жени,

и при 3% от жени с бенигнени Ту

 високо специфичен при мета и рецидив
 позитивира и при Са на (lung, f. tubes, uterine, endometriosis)
 нормално серумно ниво ( N < 35 U/ml )
 Туморни маркери
Prostate Specific Antigen - PSA

 серинова протеаза, ГП, ММ 34 000D

 имунологично специфичен за простатата
 среща се в нормалната пр. тъкан, при бенигнени,
хиперпластични и малигнени, и метастатични процеси
 завишени серумни нива - Са на простатата, рядко при
аденома
 високо специфичен, с възможност за проследяване ефекта
от терапията и за ранна серумна диагноза на Са на
простатата
 нормално серумно ниво ( N < 4.0 ng/ml )
 Туморни маркери
Gastointestinal Cancer Antigen - CA19-9

 муцинов ГП, група на Sialosyl Lewis Antigen, един от най -

важните и основни карбохидратни туморни маркери
 регистрирани високи концентрации при Са на (pancreas,
colorectal, gastric, hepatic), заедно с СЕА позитивира при Са
на ж. мехур, панкреас
 при Ту на стомаха СА19-9 позитивира при 80%
 проследяване ефекта от ПХТ, за наличие на Мета и/или
остатъчна болест
 нормално серумно ниво ( N < 35 U/ml )
 Туморни маркери
Gastric Cancer Antigen -MG7-Ag

 разработен от 1980г., открива специфичен антиген от

стомаха MG7 - къс сегмент от карбохидратни остатъци от
мембраната на туморните клетки
 все още не е известна ММ
 около 55% от пациентите с Са на стомаха са +
 при здрави едва 5% леко завишено ниво
 не реагира кръстосано с (CA125, CA15-3, CA19-9, AFP, PSA)
 възможно е припокриване с СЕА
 нормално серумно ниво ( N < 4.3 U/ml )
 Туморни маркери
Сквамоцелуларен карциномен антиген (SCC)

SCC е гликопротеин, който е изолиран от

клетки на сквамоцелуларен карцином на шийката
на матката.
Повишени стойности на SCC се установяват
при половината до 80% от болните с цервикален
карцином. Повишени стойности може да има и при
болни с плоскоклетъчен карцином на бронхите, на
езика, хранопровода или ануса.

Cyphra 21-1
Повишени стойности – недребноклетъчен
карцином на бронхите, други бронхиални
карциноми.