Professional Documents
Culture Documents
Биоеквивалентност на лекови
Биоеквивалентност на лекови
Биоеквивалентност на лекови
TOKSIKOLOGIJA
MEDICINSKI FAKULTET, SKOPJE
REPUBLIKA MAKEDONIJA
БИОЕКВИВАЛЕНТНОСТ
НА ЛЕКОВИ
1
Биорасположивост и биоеквивалентност
СОДРЖИНА:
1. ПОЧЕТНИ НАЧЕЛА
2. БИОРАСПОЛОЖИВОСТ И БИОЕКВИВАЛЕНТНОСТ-ДЕФИНИЦИИ, ОСНОВНИ
ПРИНЦИПИ, ПОТРЕБА И ЗНАЧЕЊЕ
3. ДИЗАЈН НА БИОЕКВИВАЛЕНТНИ СТУДИИ
4. ПЛАНИРАЊЕ И ПОДГОТОВКА НА БИОЕКВИВАЛЕНТНИ СТУДИИ
5. КЛИНИЧКИ ДЕЛ НA БИЕОКВИВАЛЕНТНИ СТУДИИ
6. БИОАНАЛИТИЧКИ ДЕЛ НА БИОЕКВИВАЛЕНТНИ СТУДИИ
7. ФАРМАКОКИНЕТСКА И СТАТИСТИЧКА ОБРАБОТКА
8. ЕВАЛУАЦИЈА И ФИНАЛЕН ИЗВЕШТАЈ ОД БИОЕКВИВАЛЕНТИ СТУДИИ
2
Common Technical Documentation (CTD)
3
Почетни начела
ГЕНЕРИЧКИ ЛЕК
4
Почетни начела
РЕФЕРЕНТЕН ЛЕК
5
Почетни начела
ФАКТИ
6
Почетни начела
ФАРМАЦЕВТСКИ ЕКВИВАЛЕНТИ
7
8
Почетни начела
ФАРМАЦЕВТСКИ ЕКВИВАЛЕНТИ
Можни разлики
• Големина на честички во
лекот
• Ексципиенси
• Опрема или процес на
производство
• Место на производство
ТЕРАПЕВТСКИ ЕКВИВАЛЕНТИ
Еден лек се смета за терапевтски еквивалент во колку ги
исполнува критериумите за:
Фармацевтски еквивалент
Биоеквивалентност
Докажана безбедност и ефикасност
Адекватно означување
Производство во согласност со принципите на GMP
Лековите мора да бидат фармацевтски еквиваленти и
биоеквивалентни за да може да се изврши префрлање на
терапија од еден лек со друг лек
10
Почетни начела-Регулаторни барања
Иноваторен Генерички
лек лек
Хемија
Производство Хемија
Производство
Контрола
Контрола
Означување
Означување
Тестирање
Тестирање
Анимални студии
ШТО Е ТОА???
ЗОШТО СЕ
ПОТРЕБНИ???
КАКО СЕ
ИЗВЕДУВААТ???
12
Биорасположивост и биоеквивалентност-
Дефиниции и основни принципи
БИОРАСПОЛОЖИВОСТ
Под терминот биорасположивост се подразбира
брзината и опсегот со кој активната супстанција
се ослободува од фармацевтската дозирана
форма и станува расположива во системската
циркулација.
Фармакокинетика
Конц : Време
Conc.(mg/L)
0.0 13
0 25
Time (h)
Биорасположивост и биоеквивалентност-
Дефиниции и основни принципи
14
Биорасположивост и биоеквивалентност-
Дефиниции и основни принципи
15
Биорасположивост и биоеквивалентност-
Дефиниции и основни принципи
БИОЕКВИВАЛЕНТНОСТ
Два медицински производи кои содржат иста активна супстанција
се сметаат за биоеквивалентни во колку тие се фармацевтски
еквивалентни или фармацевтски алтернативи и нивната
биорасположивост по администрација на исти моларни дози е
во рамките на прифатливите претходно дефинирани граници
90
80
Concentration (ng/mL)
70
60
Test/Generic
50
Reference/Brand
40
30
20
10
0
0 5 10 15 20 25 30
Time (hours)
16
Биорасположивост и биоеквивалентност-
Дефиниции и основни принципи
БИОЕКВИВАЛЕНТНОСТ
Во апликациите за генерички лекови концептот на
биоеквивалентност е фундаментален. Целта на утврдување
на биоеквивалентност е да се демонстрира
биоеквивалентност во биофармацевтскиот квалитет помеѓу
генеричкиот и референтниот лек со цел да се овозможи
премостување на претклиничките (анимални) и клиничките
испитувања кои се составен дел во развојот на
референтниот лек
17
Биорасположивост и биоеквивалентност-
Дефиниции и основни принципи
18
ДИЗАЈНИРАЊЕ И СПРОВЕДУВАЊЕ НА
БИОЕКВИВАЛЕНТНИ СТУДИИ
19
Дизајнирање на биоеквивалентни студии
ФИНАЛЕН
Фармакокинетска и ИЗВЕШТАЈ
статистичка _______________
обработка Фармацевтска
дозирана форма
Клинички
Биоаналитички дел
дел
20
Дизајнирање на биоеквивалентни студии
21
Дизајнирање на биоеквивалентни студии
ДИЗАЈН НА СТУДИЈАТА
Физичко-хемиски
Физичко-хемиски
карактеристики
карактеристики
на
насупстанцата
супстанцата
Број
Бројна
настудии
студии
иидизајн
дизајн
Пропорционал-
Пропорционал-
Фармакокинетски
Фармакокинетски носта
носта
карактеристики
карактеристики во
восоставот
составот
22
23
Дизајнирање на биоеквивалентни студии
Рандомизирани
Crossover
Два периода
дизајн
СТАНДАРДЕН
ДИЗАЈН
Еднократна
Две секвенци
доза
24
Дизајнирање на биоеквивалентни студии
Вкрстени (“Cross-over”)
Washout
Рандомизација
Вкупен број
ТРЕТМАН ТРЕТМАН
Вкупен
на број
А Б
на
Испитаници
испитаници ТРЕТМАН ТРЕТМАН
Б А
Стандарден 2 x 2 x 2 Период
Cross-over дизајн _________________________
I II
РАНДОМИЗАЦИЈА _________ _________
WASHOUT
Испитаници
29
Дизајнирање на биоеквивалентни студии
3x3x3 Период
_________________________
Cross-over дизајн I II III
РАНДОМИЗАЦИЈА _____ _____ _____
Test 2
WASHOUT 1
WASHOUT 2
Секвенца 1 Ref. Test 1
30
Дизајнирање на биоеквивалентни студии
Паралелни
Варијабилна
Повеќе
фармако-
кинетика етапи
АЛТЕРНАТИВЕН
ДИЗАЈН
За
Повеќе
супстанции
со долг t/2 el секвенци
31
Дизајнирање на биоеквивалентни студии
Паралелен дизајн
Група 1
Рандомизација
ТРЕТМАН
А
Вкупен број
на
испитаници Група 2
ТРЕТМАН
Б
32
Дизајнирање на биоеквивалентни студии
Биоеквивалентни студии со
повеќекратна апликација на лек
34
Спроведување на биоеквивалентни студии
36
Спроведување на биоеквивалентни студии
Дали е Дали ги
направен исполнува
вистинскиот
Избор? предвидените
избор? барања?
РЕФЕРЕНТЕН ИСПИТУВАН
ЛЕК ЛЕК
37
Испитаници
БРОЈ НА ИСПИТАНИЦИ
38
Испитаници
БРОЈ НА ИСПИТАНИЦИ
КОЕФИЦИЕНТ НА ФАРИЈАЦИЈА
Intrasubject CV%? (Diletti et al.)
39
Стандардизација
Услови Испитаници
Возараст
Исхрана (18-55 години)
ПРИМЕРОЦИ
НА КРВ
Адекватни
Доволен Прв и
интервали
број на последен
на земање
примероци примерок
41
ПЛАНИРАЊЕ И ПОДГОТОВКА НА
БИОЕКВИВАЛЕНТНА СТУДИЈА
42
Избор на институции
CRO
ИЗБОР НА....
Лабораторија
Кинетика и
за аналитика
статистика43
КЛИНИЧКИ ДЕЛ НА
БИОЕКВИВАЛЕНТНИ СТУДИИ
44
Изведување на клиничкиот дел
Клинички дел
Складирање и транспорт
на примероците Клинички извештај 45
БИОАНАЛИТИЧКИ ДЕЛ НА
БИОЕКВИВАЛЕНТНИ СТУДИИ
46
Биоаналитика
ХЕМИСКИ АНАЛИЗИ
Биоаналитичкиот дел од
биоеквивалентните студии траба да се
спроведува согласно прифатените принципи
на Добра Лабораториска Пракса (GLP)
47
Биоаналитика
48
Биоаналитика
49
Биоаналитика
ЦЕЛ НА ВАЛИДАЦИЈАТА
Да се покаже дека аналитичката
процедура е погодна за нејзината цел!
50
Аналитички метод на валидација
Analytical
Stability Procedure
Selectivity
Robustness
Validation Accuracy
Calibration
curve
Precision
- within-run
Limit of Quantitation - between-run
LOQ
Recovery
51
Аналитичка процедура
Припрема на
примероците Сепарација Детекција
52
ФАРМАКОКИНЕТСКА И
СТАТИСТИЧКА ОБРАБОТКА
53
Фармакокинетски параметри
Основни
параметри
AUC0-t AUC0-inf
Cmax
54
Фармакокинетски параметри
СЕКУНДАРНИ
ПАРАМЕТРИ
Tmax t/2
Kel Ka
Clearance AUCextra
55
Фармакокинетски параметри
Cmax
Концентрација
AUC
Време
56
Tmax
Фармакокинетски параметри
57
Статистичка анализа
CI 90%
(geometric)
AUC0-t AUC0-inf
Cmax
58
ЕВАЛУАЦИЈА И ФИНАЛЕН
ИЗВЕШТАЈ
59
60
61
Евалуација на биоеквивалентни
студии
90% CI:
ЛЕК А: Небиоеквивалентен
125% 90%CI > 125%
ЛЕК B: Биоеквивалентен
100%
ЛЕК C: Небиоеквивалентен
90%CI < 80%
80%
62
Заклучок
64