INSTITUT ZA PREDKLINI^KA I KLINI^KA, FARMAKOLOGIJA SO

TOKSIKOLOGIJA
MEDICINSKI FAKULTET, SKOPJE
REPUBLIKA MAKEDONIJA

DEPARTMENT OF PRECLINCAL AND CLINICAL

PHARMACOLOGY AND TOXICOLOGY
MEDICAL FACULTY, SKOPJE
REPUBLIC OF MACEDONIA

БИОЕКВИВАЛЕНТНОСТ
НА ЛЕКОВИ

1
Биорасположивост и биоеквивалентност

СОДРЖИНА:
1. ПОЧЕТНИ НАЧЕЛА
2. БИОРАСПОЛОЖИВОСТ И БИОЕКВИВАЛЕНТНОСТ-ДЕФИНИЦИИ, ОСНОВНИ
ПРИНЦИПИ, ПОТРЕБА И ЗНАЧЕЊЕ
3. ДИЗАЈН НА БИОЕКВИВАЛЕНТНИ СТУДИИ
4. ПЛАНИРАЊЕ И ПОДГОТОВКА НА БИОЕКВИВАЛЕНТНИ СТУДИИ
5. КЛИНИЧКИ ДЕЛ НA БИЕОКВИВАЛЕНТНИ СТУДИИ
6. БИОАНАЛИТИЧКИ ДЕЛ НА БИОЕКВИВАЛЕНТНИ СТУДИИ
7. ФАРМАКОКИНЕТСКА И СТАТИСТИЧКА ОБРАБОТКА
8. ЕВАЛУАЦИЈА И ФИНАЛЕН ИЗВЕШТАЈ ОД БИОЕКВИВАЛЕНТИ СТУДИИ

2
Common Technical Documentation (CTD)

3
Почетни начела

ГЕНЕРИЧКИ ЛЕК

Генерички лек е лек што има ист квалитативен и

квантитативен состав на активната (те) супстанција (ии)
во иста фармацевтска форма на лекот (или различни
перорални форми на лекот со брзо ослободување на
активната супстанција) како и референтниот лек и чија
биоеквивалентност со референтниот лек е докажана со
соодветна студија на биорасположивост.

4
Почетни начела

РЕФЕРЕНТЕН ЛЕК

Референтен лек е лек произведен од оригинаторот или лек

што има одобрение за ставање во промет во Република
Македонија или во земја членка на Европската Унија чија
биоеквивалентност е докажана во однос на лекот
произведен од оригинаторот.

5
Почетни начела

ФАКТИ

 Генеричките лекови се безбедна и ефикасна

алтернатива на брендираните лекови
 Генеричките лекови може да помогнат и на
потрошувачите и на владите во намалувањето на
трошоците за препишаните лекови

6
Почетни начела

ФАРМАЦЕВТСКИ ЕКВИВАЛЕНТИ

 Еден лек се смета за фармацевтски еквивалент во

колку содржи иста активна супстанца (и), има иста
фармацевтска дозирана форма и начин на
администрација и е идентичен во јачината или
концентрацијата.
 Еквивалентите содржат иста количина на
компоненти во иста фармацевтска дозирана
форма но може да се разликуваат во своите
карактеристики, како што е формата, механизмот
на ослободување и пакувањето.

7
8
Почетни начела

ФАРМАЦЕВТСКИ ЕКВИВАЛЕНТИ

Можни разлики
• Големина на честички во
лекот
• Ексципиенси
• Опрема или процес на
производство
• Место на производство

Може да резултираат со разлики во карактеристиките на

лековите In vivo
9
Почетни начела

ТЕРАПЕВТСКИ ЕКВИВАЛЕНТИ
Еден лек се смета за терапевтски еквивалент во колку ги
исполнува критериумите за:
 Фармацевтски еквивалент
 Биоеквивалентност
 Докажана безбедност и ефикасност
 Адекватно означување
 Производство во согласност со принципите на GMP
Лековите мора да бидат фармацевтски еквиваленти и
биоеквивалентни за да може да се изврши префрлање на
терапија од еден лек со друг лек

10
 Почетни начела-Регулаторни барања

Иноваторен Генерички
лек лек

Хемија
Производство Хемија
Производство

Контрола
Контрола

Означување

Означување
Тестирање

Тестирање
Анимални студии

Клинички студии Биоеквивалентна 11

(биорасположивост) студија
Биорасположивост и биоеквивалентност

ШТО Е ТОА???

ЗОШТО СЕ
ПОТРЕБНИ???

КАКО СЕ
ИЗВЕДУВААТ???

РЕГУЛАТИВА VERSUS ФАРМАЦЕВТСКИ КОМПАНИИ

12
Биорасположивост и биоеквивалентност-
Дефиниции и основни принципи

БИОРАСПОЛОЖИВОСТ
Под терминот биорасположивост се подразбира
брзината и опсегот со кој активната супстанција
се ослободува од фармацевтската дозирана
форма и станува расположива во системската
циркулација.

Фармакокинетика
Конц : Време
Conc.(mg/L)

0.0 13
0 25

Time (h)
Биорасположивост и биоеквивалентност-
Дефиниции и основни принципи

14
Биорасположивост и биоеквивалентност-
Дефиниции и основни принципи

15
Биорасположивост и биоеквивалентност-
Дефиниции и основни принципи

БИОЕКВИВАЛЕНТНОСТ
Два медицински производи кои содржат иста активна супстанција
се сметаат за биоеквивалентни во колку тие се фармацевтски
еквивалентни или фармацевтски алтернативи и нивната
биорасположивост по администрација на исти моларни дози е
во рамките на прифатливите претходно дефинирани граници
90
80
Concentration (ng/mL)

70
60
Test/Generic
50
Reference/Brand
40
30
20
10
0
0 5 10 15 20 25 30
Time (hours)
16
Биорасположивост и биоеквивалентност-
Дефиниции и основни принципи

БИОЕКВИВАЛЕНТНОСТ
Во апликациите за генерички лекови концептот на
биоеквивалентност е фундаментален. Целта на утврдување
на биоеквивалентност е да се демонстрира
биоеквивалентност во биофармацевтскиот квалитет помеѓу
генеричкиот и референтниот лек со цел да се овозможи
премостување на претклиничките (анимални) и клиничките
испитувања кои се составен дел во развојот на
референтниот лек

Други типови на апликации исто така може да бараат

докажување на биоеквивалентност, вклучувајќи варијации,
фиксни комбинации, хибридни апликации и др.

17
Биорасположивост и биоеквивалентност-
Дефиниции и основни принципи

ЦЕЛ НА БИОЕКВИВАЛЕНТНИТЕ СТУДИИ

 Да се утврди дека новата формулација има терапевтска

еквивалентност во брзината и опсегот на апсорбција во
однос на референтниот лек

 Значајна е за поврзување со клиничките студии

спроведени со иноваторниот лек и екстраполација на
резултатите во однос на безбедноста и ефикасноста

 Биоеквивалентните студии се посебно значајни за

промените во фармацевтската дозирана форма

18
ДИЗАЈНИРАЊЕ И СПРОВЕДУВАЊЕ НА
БИОЕКВИВАЛЕНТНИ СТУДИИ

19
Дизајнирање на биоеквивалентни студии

ФИНАЛЕН
Фармакокинетска и ИЗВЕШТАЈ
статистичка _______________
обработка Фармацевтска
дозирана форма

Клинички
Биоаналитички дел
дел

20
Дизајнирање на биоеквивалентни студии

21
Дизајнирање на биоеквивалентни студии

ДИЗАЈН НА СТУДИЈАТА

Физичко-хемиски
Физичко-хемиски
карактеристики
карактеристики
на
насупстанцата
супстанцата

Број
Бројна
настудии
студии
иидизајн
дизајн
Пропорционал-
Пропорционал-
Фармакокинетски
Фармакокинетски носта
носта
карактеристики
карактеристики во
восоставот
составот

22
23
Дизајнирање на биоеквивалентни студии

Рандомизирани

Crossover
Два периода
дизајн
СТАНДАРДЕН
ДИЗАЈН

Еднократна
Две секвенци
доза

24
Дизајнирање на биоеквивалентни студии

Вкрстени (“Cross-over”)

Washout
Рандомизација
Вкупен број
ТРЕТМАН ТРЕТМАН
Вкупен
на број
А Б
на
Испитаници
испитаници ТРЕТМАН ТРЕТМАН
Б А

Washout период: доволно долг за да обезбеди концентрациите

на лекот пред наредната апликација да бидат под долниот лимит25на
квантификација. Обично: 5 полуживоти на елиминација
26
27
28
Дизајнирање на биоеквивалентни студии

Стандарден 2 x 2 x 2 Период
Cross-over дизајн _________________________
I II
РАНДОМИЗАЦИЈА _________ _________

Секвенца 1 Reference Test

WASHOUT
Испитаници

Секвенца 2 Tets Reference

29
Дизајнирање на биоеквивалентни студии

3x3x3 Период
_________________________
Cross-over дизајн I II III
РАНДОМИЗАЦИЈА _____ _____ _____

Test 2

WASHOUT 1

WASHOUT 2
Секвенца 1 Ref. Test 1

Испитаници Секвенца 2 Test 1 Test 2 Ref.

Секвенца 3 Test 2 Ref. Test 1

30
Дизајнирање на биоеквивалентни студии

Паралелни

Варијабилна
Повеќе
фармако-
кинетика етапи
АЛТЕРНАТИВЕН
ДИЗАЈН

За
Повеќе
супстанции
со долг t/2 el секвенци

31
Дизајнирање на биоеквивалентни студии

Паралелен дизајн
Група 1

Рандомизација
ТРЕТМАН
А

Вкупен број
на
испитаници Група 2

ТРЕТМАН
Б

32
Дизајнирање на биоеквивалентни студии

Биоеквивалентни студии со
повеќекратна апликација на лек

Спроведувањето на БЕ студии со повеќекратна апликација

кај пациенти е прифатливо во колку неможат да се спроведат
студии со еднократна апликација кај здрави доброволци од
безбедносни причини

Во некои ситуации поради проблеми со сензитивноста на

аналитичката метода (недоволни плазматски концентрации
по еднократна апликација на лекот), може да бидат
прифатливи БЕ студии со повеќекратно дозирање кои
обезбедуваат доволно високи и детектибилни плазматски
концентрации.
33
Дизајнирање на биоеквивалентни студии

Биоеквивалентни студии со реплициран

дизајн

Биоеквивалентни студии со реплициран дизајн

Intra-subject CV > 30%!

Full replicate design Partial replicate design

34
Спроведување на биоеквивалентни студии

Биоеквивалентни студии со апликација на

лекот на гладно или во присуство на храна
Начелно БЕ студиите се спроведуваат на гладно бидејќи тоа
се смета за најсензитивна состојба за детектирање на
потенцијалните разлики помеѓу формулациите

За лековите каде во SmPC е предвидена апликација после

јадење, БЕ студии се спроведуваат во присуство на храна.

За некои специфични формулации (пр. микроемулзии) треба

да се спроведе БЕ студија и на гладно и во присуство на
храна.

Состав на оброкот: согласно препораките во SmPC, а ако ги

нема со примена на високо масен доручек.
35
Спроведување на биоеквивалентни студии

36
Спроведување на биоеквивалентни студии

РЕФЕРЕНТЕН (R) ЛЕК И ИСПИТУВАН (T) ЛЕК

Дали е Дали ги
направен исполнува
вистинскиот
Избор? предвидените
избор? барања?

РЕФЕРЕНТЕН ИСПИТУВАН
ЛЕК ЛЕК

37
Испитаници

БРОЈ НА ИСПИТАНИЦИ

Бројот на испитаници кој треба да биде вклучен во студијата

треба да се базира на адекватна калкулација на потребниот
број на испитаници.

Како може да се пресмета?

ПИЛОТ ПРЕТХОДНИ ПУБЛИЦИРАНИ

СТУДИЈА СТУДИИ ПОДАТОЦИ

38
Испитаници

БРОЈ НА ИСПИТАНИЦИ

КОЕФИЦИЕНТ НА ФАРИЈАЦИЈА
Intrasubject CV%? (Diletti et al.)

CV% = √ exp (2) - 1 x 100

39
Стандардизација

Услови Испитаници

Возараст
Исхрана (18-55 години)

Внес на течности Пол

Време на апликација BMI

на лековите (18.5-30 kg/m2)

Употреба на други Навики

лекови и мед. произ. (алкохол, пушење) 40
Земање на примероци за анализа (крв или др.)

ПРИМЕРОЦИ
НА КРВ

Адекватни
Доволен Прв и
интервали
број на последен
на земање
примероци примерок
41
ПЛАНИРАЊЕ И ПОДГОТОВКА НА
БИОЕКВИВАЛЕНТНА СТУДИЈА

42
Избор на институции

CRO

ИЗБОР НА....

Лабораторија
Кинетика и
за аналитика
статистика43
 КЛИНИЧКИ ДЕЛ НА
БИОЕКВИВАЛЕНТНИ СТУДИИ

44
Изведување на клиничкиот дел

Клинички дел

Прием на испитаници Хоспитализација

Администрација на лек Земање на примероци на крв

Мониторинг на испитаниците Лабораториска обработка

Складирање и транспорт
на примероците Клинички извештај 45
 БИОАНАЛИТИЧКИ ДЕЛ НА
БИОЕКВИВАЛЕНТНИ СТУДИИ

46
Биоаналитика

ХЕМИСКИ АНАЛИЗИ
Биоаналитичкиот дел од
биоеквивалентните студии траба да се
спроведува согласно прифатените принципи
на Добра Лабораториска Пракса (GLP)

47
 Биоаналитика

ДОБРА ЛАБОРАТОРИСКА ПРАКСА (GLP)

 Аналитички протокол
 Следливост на примероците
 Документација, можност за реконструкција на студијата
 Аналитички метод, извештај од валидација
 Потпишан Аналитички извештај од одговорниот испитувач

48
Биоаналитика

ФАЗА ПРЕД СТУДИЈАТА

 Користениот метод мора да се
карактеризира со:
Стабилност
Специфичност
Точност
Прецизност
Лимит на квантификација

49
Биоаналитика

ЦЕЛ НА ВАЛИДАЦИЈАТА
Да се покаже дека аналитичката
процедура е погодна за нејзината цел!

50
Аналитички метод на валидација
Analytical
Stability Procedure

Selectivity

Robustness

Validation Accuracy

Calibration
curve
Precision
- within-run
Limit of Quantitation - between-run
LOQ
Recovery
51
Аналитичка процедура

Припрема на
примероците Сепарација Детекција

52
 ФАРМАКОКИНЕТСКА И
СТАТИСТИЧКА ОБРАБОТКА

53
Фармакокинетски параметри

Основни
параметри

AUC0-t AUC0-inf
Cmax

54
Фармакокинетски параметри

СЕКУНДАРНИ
ПАРАМЕТРИ

Tmax t/2

Kel Ka

Clearance AUCextra
55
Фармакокинетски параметри

Cmax
Концентрација

AUC

Време
56
Tmax
Фармакокинетски параметри

 AUC: Површина под концентрационо:временска крива

 Го детерминира опсегот на апосрбција

 Cmax: Максимални концентрации

 Го детерминира опсегот и брзината на апосрбција

 Тmax: Време до постигнување на максимални концентрации

 Ја детерминира брзината на апосрбција

57
Статистичка анализа

CI 90%
(geometric)

AUC0-t AUC0-inf
Cmax

58
ЕВАЛУАЦИЈА И ФИНАЛЕН
ИЗВЕШТАЈ

59
60
61
Евалуација на биоеквивалентни
студии
90% CI:

ЛЕК А: Небиоеквивалентен
125% 90%CI > 125%

ЛЕК B: Биоеквивалентен
100%
ЛЕК C: Небиоеквивалентен
90%CI < 80%
80%

Лек Лек Ref. Лек

А B Лек C

62
Заклучок

 Во развојот на генеричките лекови биоеквивалентните

студии имаат клучно значење.
 Доказот за биоеквивалентност на еден генерички лек во
однос на референтен лек е потврда за неговиот
квалитет.
 Биоеквивалентните студии овозможуваат
екстраполација на резултатите од предклиничките и
клиничките (ефикасност и безбедност) студии со
иноваторниот лек на генеричкиот лек.
 Биоеквивалентните студии овозможуваат избегнување
на компликациите што може да се јават при префрлање
на терапија од еден лек на терапија со идентичен друг
лек.
63
Евалуација на биоеквивалентни
студии
Стандарди за биоеквивалентност
(Прифатливи рангови)
 90% CI (Confidence Interval): релативните просечни вредности
за AUC на испитуваниот лек во однос на референтниот лек
треба да бидат помеѓу 80-125%.

 90% CI (Confidence Interval): релативните просечни вредности

за Cmax на испитуваниот лек во однос на референтниот лек
треба да бидат помеѓу 80-125%. Бидејќи Cmax е по варијабилен
параметар од AUC, за некои лекови може да биде прифатлив и
поширок ранг

 Tmax може да биде значаен за некои лекови

64