FARMAKODİNAMİ VE

RESEPTÖRLER
Dr. Öğr. Üyesi Hazal EKEN
 FARMAKODİNAMİ
 İlaçların hücresel sistemler üzerine,
moleküler, biyokimyasal, fizyolojik etkilerini
ve ilaç etki mekanizmasını inceleyen bilim
dalı.

 İlaçların reseptörlerle etkileşmelerini, bu

etkileşmelerin moleküler sonuçlarını ve canlı
organizmadaki etkileri ile ilgilenir.
 RESEPTÖR

 Çoğu durumda ilaç molekülü, biyolojik sistemde

düzenleyici bir rol oynayan spesifik bir molekül ile

agonist veya antagonist olarak etkileşimde bulunur.

 Bu hedef molekül reseptör olarak adlandırılır.

 Bir ilaçla etkileşip o ilacın gözlenen etkilerine yol

açan olaylar zincirini başlatan hücre ya da

organizmanın bileşenidir.
LİGAND
 Belirli bir reseptör türüne yüksek afiniteli

olarak bağlanan ve onu seçici şekilde

etkileyen maddelere (ilaç veya endojen
madde), işlevsel niteliği bakımından
ayrım yapılmaksızın ortak bir adla ligand
denir.
 RESEPTÖRLERİN
ÖZELLİKLERİ
 İlaç
ve diğer madde moleküllerini
TANIMA.
 İlaç
ve diğer madde moleküllerine
SEÇİCİLİK GÖSTERME.
 Aldığı kimyasal sinyali efektör
makromoleküllere AKTARMA.
• İlaçların doz ya da konsantrasyonları ile farmakolojik etkileri arasındaki

kantitatif ilişkileri genel olarak belirler.

• İlaç etkisinin seçiciliğinden sorumludur.

•Farmakolojik agonist ya da antagonistlerin etkilerine aracılık eder.

RESEPTÖRLER

 Hücrenin sitoplazma membranında

 Hücre sitoplazmasında

 Hücre çekirdeğinde yerleşmiş olarak bulunurlar.

 Reseptörler tanıdıkları uyarana göre adlandırılır veya sınıflandırılırlar.
 TEMEL RESEPTÖR AİLELERİ
Membran Düzeyinde Bulunan
Hücre İçi Reseptörler
Reseptörler

Steroid reseptörler G Protein Kenetli Reseptörler

Enzime Kenetli Reseptörler

D vitamini
Sitokin Reseptörler

Tiroid Hormonu İyon Kanalı Reseptörleri

 1. G PROTEİNİ İLE KENETLİ RESEPTÖRLER
 GPKR, oldukça geniş bir reseptör ailesidir.

 Peptid zinciri hücre membranının bir yüzünden diğerine 7 defa geçerek memranın iç

ve dış yüzeyinde kıvrımlar oluşturur.

 Bu nedenle 7 transmembranal segmentli (7-TM) reseptörler diye de adlandırılır.

 Protein molekülünün C-ucu hücre içine sitoplazmaya uzanır, N- ucu ise hücre

dışındadır.
 α, β ve γ alt ünitelerinde oluşur.

 Reseptör uyarılınca şekli değişir ve membranda

bulunan G proteini ile ilişkiye girer.

 Aktifleşen G proteinin α parçası GTP’yi bağlar.

 α, β γ aktifleşip diğer proteinlerle etkileşerek

biyolojik yanıtı oluşturur.

 Çeşitli G protein tipleri mevcuttur (Gs,Gi,Gq).

 G protein, bilgiyi (örn. agonist bağlanması) reseptörden bir ya da daha fazla

efektör proteinlere taşıyan sinyal aktarıcılarıdır.

 G protein ile düzenlenen efektörler ise adenilil siklaz (AC), fosfolipaz C,

fosfodiesteraz, ve plazma zarındaki Ca2+ ve K+’a seçici iyon kanalları içerir.

 İkincil haberciler: Siklik adenozinmonofosfat (cAMP), Siklik

guanozinmonofosfat (cGMP), İnozitol-1,4,5-trifosfat (IP3), Diaçilgliserol
(DAG), Kalsiyum.
cAMP

Görsel kaynak:Whalen, K., Feild, C.(yard.ed.), Radhakrishnan R.(yard.ed.) (2020) Lippincott Görsel
Anlatımlı Çalışma Kitapları, Farmakoloji. (çev. ed. A.Ulugöl, Ç.H.Karadağ, D.Dökmeci) İstanbul:Nobel Tıp kitabevler
 İP3 VE DAG

Fosfolipaz C (PLC) adlı enzim, fosfatidilinositol-4,5-

bifosfat (PIP2) gibi plazma membranının minör bir
komponentini, diaçilgliserol (DAG) ve inositol-1,4,5-
trifosfat (IP3) adlı iki ikinci mesajcıya parçalar.
• IP3 hücre içi depolardan kalsiyum salınımını stimüle
ederek hücre içi Ca++ düzeyini yükseltir.
• DAG, protein kinaz C’yi aktive eder. PKC ise hücre
içinde protein fosforilasyonuna neden olur.
 CGMP, GUANİLİL SİKLAZ AKTİVASYONU:
ATRİAL NATRİÜRETİK PEPTİT

 Guanilil siklaz reseptörünün hücre içine

bakan kısmı guanilil siklaz enzim aktivitesi

gösterir. GTP’den cGMP üretimi artar.

 cGMP hücrede miyozin hafif zincirinde

defosforilasyon yaparak gevşeme yapar.

 2.ENZİME KENETLİ RESEPTÖRLER
 Bu reseptör ailesi bir ligand ile aktive edildiğinde,

intraselüler enzim aktivitesinde artışla sonuçlanan

yapısal değişikliklere uğrarlar.

 En sık görülen enzime kenetli reseptörler (örneğin,

büyüme faktörleri ve insülin) tirozin kinaz aktivitesine

sahiptir.
 SİTOKİN RESEPTÖRLER: BÜYÜME HORMONU, PROLAKTİN

 Protein kinazlarla ilişkili bir başka reseptör grubudur. Diğer enzim aktivitesi

gösterenlerden farkı: kendilerine ait enzim aktivitelerinin bulunmaması farklı

protein kinazları (JAK) aktive ederek göstermeleridir.

 Uyarı gelince JAK aktive olur ve STAT parçalarını aktive eder. STAT parçaları

sinyal transdüksiyonu ve transkripsiyon yapan kısımdır.

 STAT parçaları JAK’tan ayrılıp nükleusa gider ve gen tramskripsiyonu yapar.

 3. LİGAND KAPILI İYON KANALI TİPİ RESEPTÖRLER

 Ligand kapılı iyon kanallarının ekstraselüler kısmında ilaç

bağlanma yeri bulunur. Bu bölge iyonların hücre membranından

içeri akabildiği kanalın açılmasını düzenler.
 Hücre membranı iyonların geçişine elverişli değildir, iyon

kanalları agonist tarafından uyarılınca kanal açılır ve hücreye

iyon akışı gerçekleşir.
 Kanal genellikle agonist tarafından aktive edilene kadar
kapalıdır ve agonist kanalı birkaç milisaniye süreliğine açar.
 Nikotinik asetilkolin reseptörleri, glisin reseptörleri, GABA-A

ve GABA-C reseptörleri, serotonerjik 5HT-3 reseptörleri

 İNTRASELÜLER RESEPTÖRLER/NÜKLEER RESEPTÖRLER

 Gen transkripsiyonunu hedef alan ve sitoplazma ve/veya

hücre çekirdeğine yerleşmiş olan reseptörlerdir. Tamamen

hücre içinde bulunur.

 Ligand reseptörle etkileşebilmek için hücre içine girmesini

sağlayacak derecede yağda çözünürlüğe sahip olmalıdır.

 Bu ligand-reseptör komplekslerinin primer hedefi hücre

çekirdeğindeki gen ekspresyonunu düzenleyen

transkripsiyon faktörleridir.
 AGONİST
 Reseptöre bağlanarak onu aktive eden ve biyolojik bir yanıta neden olan maddelere

denir.

 Endojen maddeler(nöromediyatörler, hormonlar, otakoidler)

 Reseptörleri endojen maddeler gibi aktive ederek etki gösteren ilaçlar ve diğer

maddeler de agonisttirler.

 Agonist ilaçlar reseptöre bağlanır ve onları dolaylı ya da dolaysız bir etki

oluşturacak şekilde aktive ederler.

Tam Agonist:

 Bir ilaç bir reseptöre bağlanıyor ve endojen ligandın yanıtını taklit edecek şekilde

maksimal biyolojik yanıt oluşturuyorsa, tam agonistir.

 Tam agonistler reseptöre bağlanırlar, reseptörü aktif durumda stabilize ederler ve

intrinsik aktivitelerinin 1 olduğu söylenir.

Parsiyel Agonistler:

 Tüm reseptörleri işgal etseler bile, parsiyel agonistler bir tam agonistle aynı Emax

değerini oluşturamazlar. Parsiyel agonistler sıfırdan yüksek, ancak birden daha düşük
intrinsik aktiviteye sahiptir. Parsiyel agonist bir tam agonistin parsiyel antagonisti
olarak da davranabilir.

 Beta blokörlerden pindolol

Ters (invers) agonistler:

 Tipik olarak, bağlı olmayan reseptörler inaktiftir ve aktif konformasyona dönüşmesi için bir

agonistle etkileşime girmesi gerekir. Ancak bazı reseptörler ortamda bir agonist olmasa bile
aktiflik gösterirler.

 Uyarı yokluğunda reseptörün gösterdiği, kendiliğinden etkinliğe reseptörün yapısal

(konstitütif) etkinliği denir.

 Ters agonistler (invers agonist) reseptörün konstitütif aktivitesini inhibe eden ligandlardır.

 Ters agonistler sıfırdan düşük bir intrinsik aktiviteye sahiptir, reseptörlerin aktivasyon

durumunu tersine çevirirler ve agonistlerin farmakolojik etkilerinin tersi etkiler oluştururlar.

 Benzodiazepinler için beta karbolin

 ANTAGONİST
 Reseptör antagonistleri reseptörlere bağlanır ancak onları aktive etmez.

 Antagonistlerin primer etkisi, agonistlerin (diğer ilaçların veya endojen düzenleyici

moleküllerin) reseptörleri aktive etmesini önlemektir.

 Antagonistler reseptöre yüksek afinite ile bağlanırlar, ancak intrinsik aktiviteleri

sıfırdır. Ortamda agonist yoksa antagonistin biyolojik işlev üzerine herhangi bir
etkisi yoktur, ancak agonist varsa agonistin etkisini azaltabilir.
 KOMPETİTİF ANTAGONİST
• Reseptör üzerinde agonistin bağlandığı aynı yere geri dönüşlü bir şekilde bağlanır.
Agonistin reseptörüne bağlanmasını engeller ve reseptörün inaktif durumda kalmasını
sağlar.
• Kompetitif antagonist varlığında agonistin doz-yanıt eğrisi daha yüksek dozlara kayar (doz
ekseninde yatay olarak sağa), ancak aynı maksimum etkiye ulaşılır.
• Agonist yeterince yüksek bir konsantrasyonda verilirse, antagonisti yerinden ederek
reseptörleri tam olarak aktive edebilir.
• Kompetitif antagonistler, karakteristik olarak Emax’ı etkilemeksizin agonistin doz-yanıt
eğrisini sağa kaydırırlar (EC50 Artışı).
 NONKOMPETİTİF ANTAGONİST
• İrreversibl (Geri-dönüşsüz) antagonistler;
reseptörün aktif bölgesine kovalent bağla bağlanır ve
agonistin bağlanabileceği reseptör sayısını kalıcı olarak
azaltır.
• Allosterik inhibisyon: Reseptörde agonistin bağlandığı
aktif bölgeden farklı bir bölgeye bağlanma antagonistin
oluşturduğu yapısal değişiklik ile agonistin reseptörüne
bağlanmasının engellemesi -Reseptör aktivasyonunun
engellenmesi
 KADEMELİ-DOZ YANIT İLİŞKİSİ

 Bir ilacın artan dozlarına karşı elde edilen yanıtın büyüklüğünün grafiksel olarak

çizilmesi kademeli doz-yanıt eğrisini verir.

 Güç ve efikasite kademeli doz-yanıt eğrileri ile belirlenebilir.

 GÜÇ (POTENS)
 Güç bir etki oluşturmak için gerekli olan ilaç miktarının ölçüsüdür.

 Maksimum etkisinin % 50 sini oluşturan ilaç konsantrasyonu (EC50) genellikle gücü

belirlemek için kullanılır.

 Afinite ilacın potensinin belirlenmesinde önemli bir faktördür.

 EC50 ‘si düşük olan bir ilaç EC50 ‘si yüksek olan bir ilaçtan daha potenttir.
 EFİKASİTE (ETKİLİLİK)

 İlacın, reseptör yapısında biyolojik yanıt oluşumuna

aracılık edecek konformasyonel bir değişiklik

oluşturabilme özelliğidir.

 Agonistin dokuda ortaya çıkan maksimum etkisini

gösterir.

 Emaks değeri ile ifade edilir.

 Emaks değeri düşük olan ilacın efikasitesi de

düşüktür.
HANGİ İLAÇ DAHA GÜÇLÜ ?
 YEDEK RESEPTÖRLER
 Bir dokuda yüksek etkililik (efikasite) gösteren bir

agonistin maksimum etki oluşturan en düşük

konsantrasyonu uygulandığı zaman dokuda işgal
edilmeden kalan reseptörlere yedek reseptör denir.

 Pratikte maksimum etkinin %50’si için gerekli

konsantrasyon (EC50) ile maksimum bağlanmanın
%50 si için gerekli konsantrasyon (Kd)
karşılaştırılarak belirlenir.

 EC50, Kd’den düşükse yedek reseptörlerin

varlığından söz edilir.
 KUVANTAL DOZ-ETKİ EĞRİLERİ
 Bir başka önemli doz-yanıt ilişkisi, ilacın dozu ile ona yanıt veren hasta popülasyonu oranı

arasındaki ilişkidir.

 Bir bireyde etki ya oluştuğu ya da oluşmadığı için bu yanıtlar kuvantal yanıtlar olarak bilinir.

Terapötik indeks

 Bir ilacın terapötik indeksi (Tİ) popülasyonun yarısında toksisite oluşturan dozunun (TD50),

popülasyonun yarısında klinik yönden istenen veya etkili bir yanıt oluşturan dozuna (ED50)
oranıdır.

 Tİ= TD50 / ED50

 Tİ ilacın güvenilirliğinin ölçüsüdür.

 RESEPTÖR SAYISINDA REGÜLASYON
 Up regülasyon : Reseptör sayısında artma reseptörle etkileşen hormon veya
nörotransmitter düzeyinde azalma sonucu (antagonist varlığı)

 Down regülasyon : Reseptör sayısında azalma reseptörle etkileşen ilişkili hormon veya

nörotransmitter düzeyinde artma sonucu

 KAYNAKLAR
 Kayaalp O.S.(ed) (2018). Akılcıl Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji. Ankara:Pelikan Yayıncılık.
 Raffa R.B., Rawls, S.M., Portyansky Beyzarov, E. (2007) Netter’in Resimli Farmakolojisi (çev. M.
İsbir) Nobel Tıp Kitabevleri
 Brunton L.L (editor- in-chief),Hilal-Dandan R. (ed.), Knollmann B.C. (ed.)(2018) Goodman &
Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, (13th ed) New York:McGraw-Hill
Education
 Whalen, K., Feild, C.(yard.ed.), Radhakrishnan R.(yard.ed.) (2020) Lippincott Görsel Anlatımlı
Çalışma Kitapları, Farmakoloji. (çev. ed. A.Ulugöl, Ç.H.Karadağ, D.Dökmeci) İstanbul:Nobel Tıp
kitabevleri
 Katzung,B.G.(ed.), Vanderah T.W. (associate ed.) (2021) Basic and Clinical Pharmacology (15th
ed.), McGraw-Hill Education,
 Trevor A.J. , Katzung B.G., Kruidering-Hall M.(2019). Katzung & Trevor Farmakoloji Sınav ve
Gözden Geçirme (11.baskı)
 McGraw-Hill Education, Lange. (çev.ed. B.F.Erden ) Ankara:Güneş Tıp Kitabevleri