KĨ THUẬT TỔNG HỢP HÓA DƯỢC

BẢO VỆ NHÓM CHỨC

TS.NGUYỄN THỊ THÙY KHUÊ

BỘ MÔN: HÓA DƯỢC – KIỂM NGHIỆM
 MỤC TIÊU HỌC TẬP

1. Trình bày được 04 yêu cầu của sự bảo vệ nhóm chức

2. Trình bày, giải thích được cơ chế bảo vệ nhóm chức: -OH,

diol, cacbonyl của andehit và ceton, acid cacboxylic và nhóm

-NH2
 TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Hóa học hữu cơ nâng cao, các phương pháp tổng hợp hữu cơ hiện đại – NXB: Khoa học và kĩ thuật - Tác giả: Nguyễn
Văn Tuyến, năm 2012 – Chương 2, trang 33-55
2. Kĩ thuật hóa dược – NXB: Y học – Trường đại học Dược Hà Nội – Chủ biên: PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện - 2014
 ĐẠI CƯƠNG VỀ BẢO VỆ NHÓM CHỨC

Morphin

Yêu cầu:
Bảo vệ nhóm chức
 Nhóm bảo vệ: phản ứng  Sản phẩm tạo ra bền vững với phản ứng dự kiến
chọn lọc với nhóm cần  Hồi phục nhóm cần bảo vệ dễ dàng, chọn lọc cao bằng tác
bảo vệ nhân có sẵn với hiệu suất cao
 Hiệu suất cao
 BẢO VỆ NHÓM -OH
1. Phản ứng cần bảo vệ nhóm:
 Phản ứng với tác nhân oxi hóa: CrO3, pyridine clocromat (PCC), MnO2
 Phản ứng với tác nhân cơ kim: RMgX, RLi
 Phản ứng với tác nhân khử: LiAlH4, NaBH4
2. Cơ chế bảo vệ  Phản ứng với tác nhân base mạnh: NaH
2.1. Tạo metyl ete (-O-CH3) 1. Me3SiCl + NaI / BBr3: chứa orbital trống
NaH, THF, 0 C
o
CH3I 2. BBr3.SMe2
ROCH3 ROH
ROH RO- Ag O, DMF
Tách 1 proton 2 Phản ứng thế 3. HBr + HI

THF: Tetrahydrofuran
DMF: Dimethylformamide
 BẢO VỆ NHÓM -OH
2. Cơ chế bảo vệ
Bền với tác nhân nucleophin
2.2. Tạo tert-butyl ete (-O-CMe3)
t-BuOH/Me2C=CH2 HCl 4N
ROH ROt-Bu ROH

Một electrophil (chất ưa điện tử)

là một axit Lewis

Theo thuyết electron, ở giai đoạn cơ bản của phản ứng dị li, một tiểu phân này tương tác với tiểu phân khác nhờ ái lực của nó đối
với hạt nhân nguyên tử hoặc đối với electron:
Tác nhân nucleophin: tối thiểu phải có một cặp electron p không liên kết hoặc chứa trung tâm có mật độ electron cao
Tác nhân electrophin: tối thiểu phải có một obitan trống hoặc có trung tâm với mật độ electron giảm
 BẢO VỆ NHÓM -OH
2. Cơ chế bảo vệ
2.3. Tạo benzyl ete (-O-benzyl)
Phenyl-CH2Br H2/ HBr
ROH ROCH2Ph ROH
NaH, THF Pd/C, EtOH
Bền với điều kiện acid, base, tác nhân oxy hóa và tác nhân khử

Nucleophin

THF: Tetrahydrofuran
2. Cơ chế bảo vệ BẢO VỆ NHÓM -OH
2.4. Tạo benzyloxymetyl ete (-O-BOM) Phản ứng hydro hóa

PhCH2OCH2Cl H2
ROH ROCH2OBn ROH
NaH, THF Pd(OH)2/ EtOH
OR
2.5. Tạo p-Metoxybenzyl ete (-O-PMB) PMBCl DDQ
ROH ROH
DMAP CH2Cl2, H2O
PMBCl: p-
Metoxybenzyl
clorid

DDQ: 2,3-dicloro-5,6-
dixyano-1,4-benzo-quinon

DMAP: 4-(N,N-dimetylamino)pyridin
2. Cơ chế bảo vệ BẢO VỆ NHÓM -OH
2.6. Tạo triphenyl metyl ete (-O-PMB)
Acid/ H2, Pd/ Na, NH3

Bền với base, nuclephin

Bảo vệ chọn lọc nhóm OH bậc 1

Tert-butyldimetylsilyl

Tert-butylsilyl
DDQ: 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone
DMAP 4-(Dimethylamino)pyridine Ph3CCl
2. Cơ chế bảo vệ
BẢO VỆ NHÓM -OH
Bền với phản ứng thủy phân acid, base, hợp chất cơ kim, các tác nhân oxy
2.7. Tạo Silyl ete hóa và khử hóa

2.8. Tạo Trimetyl silyl ete (-O-TMS) Dễ bị thủy phân trong dm proton, acid
và kiềm
2. Cơ chế bảo vệ
BẢO VỆ NHÓM -OH
2.9. Tạo Trietyl silyl ete (-O-TES)

2.10. Tạo t-butyl dimetyl silyl ete (-O-TBS)

DDQ: 2,3-dicloro-5,6-
dixyano-1,4-benzo-quinon

Nhạy OH bậc 1 > OH bậc 2 > OH bậc 3

THF: Tetrahydrofuran
2. Cơ chế bảo vệ
BẢO VỆ NHÓM -OH
2.11. Tạo thexyldimetyl silyl ete (-O-TDS)

2.12. Tạo Triisopropyl silyl ete (-O-TIPS)

Tác nhân tốt nhất bảo vệ chọn lọc nhóm OH bậc nhất khi có mặt OH bậc 2
2. Cơ chế bảo vệ BẢO VỆ NHÓM -OH
2.13. Tạo t-butyl diphenyl silyl ete (-O-BPS)
Bảo vệ OH bậc 1 và 2 trong điều kiện

Bền: BPS>TBS và TIPS

2.14. Tạo tetrahydropyranyl ete (-O-THP)

Dễ bị thủy phân trong acid

5,6-
dihydro-4
methoxy-
2H-pyran PPTS: pyridin p-toluenesulfonat
Ancol có C bất đối: không dùng THP
2. Cơ chế bảo vệ
BẢO VỆ NHÓM -OH
OH bậc 3 dùng MOM-I
2.15. Tạo metoxy metyl ete

2.16. Tạo 2-metoxy etoxy ete

Tác nhân lí tưởng bảo vệ chọn lọc nhóm OH bậc 1,2 và 3

PPTS: pyridin p-toluenesulfonat

2. Cơ chế bảo vệ
BẢO VỆ NHÓM -OH
2.17. Tạo 1-metoxy isopropyl ete
Epoxy kém bền

2.18. Tạo este của acid cacboxylic

Chọn lọc nhóm OH bậc 1,

khi có mặt nhóm OH bậc 2
2. Cơ chế bảo vệ
BẢO VỆ NHÓM -OH
2.19. Tạo p-toluenesulfonat este

Bảo vệ nhóm OH của cacbohydrat và các acid nucleic

Chọn lọc nhóm OH bậc 1> nhóm OH bậc 2
 BẢO VỆ NHÓM DIOL BẰNG PHẢN ỨNG TẠO ACETAL
1. Điều kiện tạo acetal
 Phản ứng 1,2- và 1,3-diol + ceton/ anhyhit trong xúc tác acid
 Acetal bền trong môi trường kiềm; kém bền với acid

2. Cơ chế bảo vệ
- H2O
Vòng 5/ 6 cạnh

Vòng 5 cạnh
BẢO VỆ NHÓM DIOL BẰNG PHẢN ỨNG TẠO ACETAL
2. Cơ chế bảo vệ
 BẢO VỆ NHÓM CACBONYL CỦA ANDEHIT VÀ CETON
2. Cơ chế bảo vệ
Thủy phân/ xúc tác acid
2.1. Tạo
O,O -
acetat

Khả năng phản ứng: do hiệu ứng không gian quyết định
 BẢO VỆ NHÓM CACBONYL CỦA ANDEHIT VÀ CETON
2. Cơ chế bảo vệ
2.2. Acetal hóa với triankyl
orthoformat

2.3. Phản ứng acetal hóa với các diol Hoặc Acid yếu: NH4NO3
 BẢO VỆ NHÓM CACBONYL CỦA ANDEHIT VÀ CETON
2. Cơ chế bảo vệ
2.3. Phản ứng acetal hóa với các diol

Loại bỏ nhóm acetal, xúc tác acid

 BẢO VỆ NHÓM CACBONYL CỦA ANDEHIT VÀ CETON
2. Cơ chế bảo vệ
2.3. Phản ứng acetal hóa với các diol
Xúc tác acid

Chuyển dịch nối đôi

α,β ceton
 BẢO VỆ NHÓM CACBONYL CỦA ANDEHIT VÀ CETON
2. Cơ chế bảo vệ
2.3. Phản ứng acetal hóa với các diol
1,2-bis[(trimetylsilyl)oxy]etan
Tránh sự chuyển dịch nối đôi

Phản ứng của Noyori Acetal vòng có cacbon bất đối

TMSOTf: trimetyl silyl triflorometan sulfonat

 BẢO VỆ NHÓM CACBONYL CỦA ANDEHIT VÀ CETON
2. Cơ chế bảo vệ
2.3. Phản ứng acetal hóa với các diol
Bảo vệ nhóm hoạt
động hơn

Bảo vệ nhóm ít bị cản

trở hơn
 BẢO VỆ NHÓM CACBONYL CỦA ANDEHIT VÀ CETON
2. Cơ chế bảo vệ

2.3. Phản ứng acetal hóa với các diol

Liên kết đôi liên hợp: tăng mật
độ electron tại nguyên tử cacbon
của nhóm cacbonyl.

Giảm khả năng phản ứng acetal

hóa

 Hạn chế sự dịch chuyển liên kết đôi

 Bảo vệ chọn lọc nhóm cacbonyl liên hợp
 BẢO VỆ NHÓM CACBONYL CỦA ANDEHIT VÀ CETON
2. Cơ chế bảo vệ
2.3. Phản ứng acetal hóa với các diol
Xúc tác CPTS (2,4,6-colliding p-
toluenesulfonat

Acetal chọn lọc nhóm

andehit
 BẢO VỆ NHÓM CACBONYL CỦA ANDEHIT VÀ CETON
2. Cơ chế bảo vệ 2.4. S,S- Thioacetal
acetal Dithiol

Ái lực Hg - S

Có thể dùng tác nhân ankyl hóa mạnh: MeI,

Me3OBF4, Et3OBF4, MeOSO2CH3 để tách nhóm
bảo vệ
 BẢO VỆ NHÓM ACID CACBOXYLIC
1. Phản ứng cần bảo vệ nhóm:
 Tránh phản ứng nguyên tử H có tính acid với base và nucleophin
 Tránh phản ứng cộng nucleophin tại nguyên tử C của nhóm cacbonyl
2. Cơ chế bảo vệ
2.1. Alkyl este
 Acid + ancol, xt: H2SO4  Clorua acid / anhidit acid+ ancol,  Muối của acid + alkyl halogenua
xt: pyridine/ trietyl amin

?
 Anhidit acid+ ancol, xt: pyridine/
trietyl amin
 BẢO VỆ NHÓM ACID CACBOXYLIC
2. Cơ chế bảo vệ
2.1. Alkyl este
?
 Clorua acid + ancol, xt: pyridine

 Acid cacboxylic + diazometan (dễ gây nổ)

 BẢO VỆ NHÓM ACID CACBOXYLIC
2. Cơ chế bảo vệ
2.1. Alkyl este

 Acid cacboxylic + Me3SiCl, trong methanol

 Phản ứng Mitnosobu: Acid cacboxylic + ancol, trong Ph3P, môi trường trung tính, hiệu
suất cao

DEAD: dietyl azodicacbocylat

 BẢO VỆ NHÓM ACID CACBOXYLIC
2. Cơ chế bảo vệ
2.1. Alkyl este  Phản ứng Mitnosobu
 BẢO VỆ NHÓM ACID CACBOXYLIC
2. Cơ chế bảo vệ
2.2. t-butyl este
2-metyl propen
Có tính kinh tế, hiệu suất cao

Nhóm t-butyl cản trở không gian, làm nhóm

cacbonyl kém nhạy với các tác nhân nucleophin

Đun hồi lưu

 BẢO VỆ NHÓM ACID CACBOXYLIC
2. Cơ chế bảo vệ
2.3. Benzyl este

 Clorua acid + benzyl ancol, xt: pyridine

? Tên phản ứng
2.4. Aryl este

Nhóm t-butyl cản trở không gian, làm nhóm

cacbonyl kém nhạy với các tác nhân nucleophin
 BẢO VỆ NHÓM ACID CACBOXYLIC
2. Cơ chế bảo vệ Nhóm triisopropyl silyl
2.5. Silyl este cản trở không gian, làm
nhóm cacbonyl kém nhạy
với các tác nhân
2.6. Oxazolin
nucleophin

2-amino-2-metylpropanol
2.7. Ortho este

Bền trong môi trường kiềm, dễ bị thủy phân trong acid yếu
 BẢO VỆ NHÓM NH2
1. Điều kiện bảo vệ nhóm amin
 Tránh phản ứng oxy hóa; Tránh phản ứng với proton/ tác nhân electrophin
2. Cơ chế bảo vệ
2.1. N-Benzylamin

Nhóm amin
bậc 1 và 2
 BẢO VỆ NHÓM NH2
2. Cơ chế bảo vệ
2.2. Amit

Mất tính base của N; không tác

Nhóm amin bậc 1 và 2 + anhydric acetic/
dụng với tác nhân electrophin
clorua acid

Cơ chế loại bỏ nhóm amit bằng acid

mạnh
 BẢO VỆ NHÓM NH2
2. Cơ chế bảo vệ
2.3. Cacbamat

Amin bậc 3
Mất tính base của N; không
Amin bậc 1
tác dụng với tác nhân oxy
Metyl/ etyl cloroformat hóa, kiềm; phản ứng với tác
nhân khử
 BẢO VỆ NHÓM NH2
2. Cơ chế bảo vệ

2.4. Benzyloxycacbonyl

Benzyloxy cacbonyl clorua

Tác nhân HBr

 BẢO VỆ NHÓM NH2
2. Cơ chế bảo vệ
2.5. t-Butoxycacbonyl

Nhóm amin bậc 1 và 2 Trơ: phản ứng hydro hóa; môi

trường kiềm; tác nhân nucleophin

Loại bỏ bởi acid

 BẢO VỆ NHÓM NH2
2. Cơ chế bảo vệ
2.6. Allyloxycacbonyl

Loại bỏ bởi phản ứng

Nhóm amin bậc 1
hydro hóa, xúc tác Pd
 BẢO VỆ NHÓM NH2
2. Cơ chế bảo vệ

2.7. 9-Floenylmetylcacbonyl
Bền với tác nhân acid

Loại bỏ bởi phản ứng

hydro hóa, xúc tác Pd