VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

ThS. BS. VÕ THỊ HOÀI HƯƠNG

Bộ môn Nội – trường Đại học Y Dược Huế
vthhhuong@huemed-univ.edu.vn
Mục tiêu

1. Mô tả được nguyên nhân và cơ chế sinh bệnh của viêm khớp dạng thấp

2. Trình bày được triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của viêm khớp dạng thấp

3. Mô tả được tiêu chuẩn chẩn đoán và chẩn đoán phân biệt.

4. Trình bày được các phương tiện điều trị truyền thống viêm khớp dạng thấp

5. Mô tả được các phương tiện điều trị mới

 1. Đại cương
▪ ĐN: Bệnh thấp khớp mạn, tự miễn, chủ
yếu ở nữ.
⮚ Thường gặp nhất trong các bệnh thấp khớp.
⮚ Thế giới: 0,5-3% người lớn
⮚ 70 - 80% là nữ giới
⮚ 60 - 70% có tuổi trên 30.
⮚ Một số trường hợp có tính chất gia đình

https://www.researchgate.net/figure/Age-and-Sex-Specific-Prevalence-of-Rheumatoid-arthritis-Goldman-2004-reported-that_fig1_309732626
http://www.jrheum.org/content/43/7/1306.tab-figures-data
 2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh
Là một bệnh tự miễn với sự tham gia của nhiều yếu tố
▪ Tác nhân gây bệnh: vi khuẩn, vi rút, dị nguyên. (?)
▪ Cơ địa:
⮚ Giới (70-80% nữ giới)
⮚ Tuổi (60-70% trên 30 tuổi)
▪ Di truyền:
⮚ Tính chất gia đình
⮚ 60-70% bệnh nhân mang HLA-DR4 (người bình thường: 30%)
▪ Yếu tố thuận lợi: sau sang chấn, cơ thể suy yếu, sinh đẻ, lạnh ẩm kéo dài...
 Cơ chế bệnh sinh
▪ Lúc đầu tác nhân gây bệnh tác động như kháng nguyên (đến giờ vẫn chưa biết là
kháng nguyên gì), gây bành trướng dòng tế bào T được kháng nguyên kích thích
trên những cơ thể cảm nhiễm di truyền trong giai đoạn đầu của bệnh.
▪ Một tiểu nhóm tế bào T hoạt hoá trong màng hoạt dịch đã sản xuất nhiều cytokine
khác nhau bao gồm: Interferon γ , IL2, IL6 và TNF-α, có tác dụng gây viêm MHD
kéo dài, đặc trưng của VKDT.
Citrullination as a plausible link to periodontitis, rheumatoid arthritis, atherosclerosis and Alzheimer’s disease https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6022223/
https://www.researchgate.net/figure/Hypothetical-etiological-model-for-the-development-of-ACPA-positive-RA-illustrating_fig1_51248672
▪ Kích thích thêm các tế bào khác trong MHD (bạch cầu đơn nhân, tế bào B, tế bào
MHD giống nguyên bào sợi), bằng cytokine hoặc tiếp xúc trực tiếp với tế bào T
hoạt hoá, sẽ dẫn đến giai đoạn bệnh thứ hai phá huỷ nhiều hơn.
▪ Các bạch cầu đơn nhân hoạt hoá và tế bào MHD giống nguyên bào sợi không chỉ
sản xuất các cytokine tiền viêm khác nhau (đặc biệt là IL1 và TNF -α) và các yếu tố
tăng trưởng có thể làm phức tạp thêm tình trạng viêm, mà còn kích thích sự sản
xuất các metalloproteinase của chất nền và các protease khác.
▪ Chính những tác nhân này làm trung gian phá huỷ chất nền của mô khớp đặc
trưng của giai đoạn phá huỷ trong VKDT
https://www.nature.com/articles/nrdp20181
 TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG

Tại khớp Viêm khớp

Viêm khớp
Cận khớp
dạng thấp
Ngoài khớp Toàn thân

Cơ quan khác
 Viêm khớp
Toàn phát
• Viêm nhiều khớp
• Vị trí:
• Sớm: khớp ở chi, xa gốc
Khởi phát • Muộn: khuỷu, vai, háng, đốt sống
• 85% từ từ, 15% đột cổ, thái dương hàm, ức đòn.
ngột (viêm cấp) • Tính chất: 2 bên, đối xứng
• Viêm một khớp Tuần - tháng • Sưng, đau và hạn chế vận động, ít
• Các khớp bàn tay:cổ nóng đỏ, tràn dịch (gối).
tay, bàn ngón, gian • Đau tăng nhiều về đêm gần sáng,
đốt ngón gần. cứng khớp buổi sáng.
• Gối • Ngón tay có hình thoi (ngón 2, 3)
• Biến dạng khớp (muộn): bàn tay
gió thổi, bàn tay lưng lạc đà.
 Triệu chứng ngoài khớp
▪ Triệu chứng toàn thân
⮚ Sốt nhẹ, da xanh, ăn ngủ kém, gầy, rối loạn thần kinh thực vật.
 Biểu hiện cận khớp
▪ Hạt dưới da
⮚ Nổi gồ lên khỏi mặt da, chắc, không đau, kích
thước khoảng 0,5-2cm
⮚ Trên xương trụ gần khớp khuỷu, trên xương
chày gần khớp gối
⮚ Số lượng: từ một đến vài hạt.
▪ Da khô teo, phù 1 đoạn chi, hồng ban lòng
bàn tay.
▪ Teo cơ: rõ rệt ở vùng quanh khớp viêm
▪ Viêm gân: gân Achille
 Cơ quan khác: Hiếm
▪ Tim: TT cơ tim kín đáo, viêm màng ngoài tim.
▪ Phổi: Viêm màng phổi nhẹ, xơ phế nang.
▪ Lách: lách to + giảm bạch cầu trong HC Felty
▪ Gan: viêm gan (tăng men gan không đặc hiệu)
▪ Xương: mất vôi, gãy tự nhiên.
▪ Thận: VCT màng nhẹ, amyloid phản ứng
▪ Mạch máu: viêm mao mạch, viêm mạch hệ
thống, HC Raynaud.
▪ Ngoài ra còn có: viêm giác mạc, viêm mống
mắt, đè ép các dây thần kinh ngoại biên, thiếu
máu nhược sắc, rối loạn TKTV,…
▪ Thường gặp nhất: HC Sjogren với khô mắt,
khô miệng (25% BN)
 Cận lâm sàng
▪ X quang
▪ Dấu sinh học
⮚ Dấu ấn viêm
⮚ Yếu tố thấp
⮚ Anti – CCP
⮚ Dịch khớp
▪ Sinh thiết
 X quang

Mất khoáng Khuyết (ăn Hẹp khe Biến dạng

đầu xương mòn) xương khớp khớp

• Xương dưới sụn • Vùng tiếp giáp • Đồng tâm • Huỷ phần sụn
🡪 Lan toả với sụn khớp • Đối xứng khớp, đầu
• Còn do dùng xương
Corticoid + Ít • Dính khớp
vận động
 Dấu sinh học

Dấu viêm Miễn dịch Dịch khớp

• TĐLM, CRP tăng • Yếu tố thấp (RF) • Giảm độ nhầy
• α2 globulin tăng • BT < 14 IU/ml • Tăng bạch cầu
• Hồng cầu giảm. • Anti-CCP • Tế bào hình nho
• BT < 20 IU/ml >10%.
 Yếu tố thấp (RF=Rheumatoid factor)
▪ Kháng thể kháng lại mảnh Fc của IgG, hoặc
bất kì phân lớp nào (IgA, IgM)
▪ BT: <14 IU/ml
▪ Độ nhạy # 66%, độ đặc hiệu # 82%
▪ Dương tính ở 80% bệnh nhân VKDT
⮚ 50% trong 6 tháng đầu
⮚ 85% trong 2 năm đầu.
 Anti CCP
▪ Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies = ACPA
▪ Một tự kháng thể chống lại peptide và protein vòng
▪ Độ nhạy # RF, độ đặc hiệu > RF, 95%
▪ BT: < 20 UI/ml
 Tế bào chùm nho (Ragocyte)
▪ Tế bào hình nho là những bạch
cầu đa nhân trung tính đã nuốt
những phức hợp miễn dịch.
⮚ Bạch cầu đa nhân trung tính với các
hạt nhỏ, đậm màu trong tương
bào, là các phức hợp kháng nguyên
– kháng thể (RF)
 Sinh thiết
▪ Sinh thiết màng hoạt dịch thấy năm tổn thương (≥3 tt 🡪 ∆+)
1. sự tăng sinh các hình lông của màng hoạt dịch
2. tăng sinh các lớp phủ hình lông
3. xuất hiện những đám hoại tử giống như tơ huyết
4. tăng sinh mạch máu tân tạo
5. thâm nhập nhiều tế bào viêm quanh các mạch máu.
▪ Sinh thiết hạt dưới da
⮚ Ở giữa là một đám hoại tử dạng tơ huyết
⮚ Chung quanh bao bọc bởi nhiều tế bào Lympho và tương bào.
 Chẩn đoán

Chẩn đoán Chẩn đoán Chẩn đoán Chẩn đoán

xác định phân biệt đợt tiến triển giai đoạn
 Chẩn đoán Chẩn đoán Chẩn đoán Chẩn đoán
xác định phân biệt đợt tiến triển giai đoạn
Hội thấp học Mỹ (ACR) 1987: ≥4 tiêu chuẩn (1- 4 có thời gian ≥6 tuần)
1. Cứng khớp buổi sáng: kéo dài ít nhất 1 giờ.
2. Sưng đau ≥ 3/14 nhóm: ngón tay gần, bàn ngón tay, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn
ngón chân (2 bên = 14).
3. Sưng đau ≥ 1/3 khớp của bàn tay: ngón gần, bàn ngón, cổ tay.
4. Sưng khớp đối xứng.
5. Có hạt dưới da.
6. Phản ứng tìm yếu tố thấp huyết thanh dương tính (Waaler-Rose +).
7. Hình ảnh X quang điển hình.
Chẩn đoán Chẩn đoán Chẩn đoán Chẩn đoán
xác định phân biệt đợt tiến triển giai đoạn
Tiêu chuẩn của ACR/EULAR 2010 (≥ 6 điểm)
- 1 khớp lớn 0
- 2−10 khớp lớn 1
- 1−3 khớp nhỏ (± khớp lớn) 2
A. Biểu hiện tại khớp - 4−10 khớp nhỏ (± khớp lớn) 3
- >10 khớp (≥ 1 khớp nhỏ) 5

- RF và Anti CCP âm tính 0

B. Huyết thanh - RF hoặc Anti CCP dương tính thấp 2
- RF hoặc Anti CCP dương tính cao 3
- CRP và TĐLM bình thường 0
C. Các yếu tố phản ứng pha cấp - CRP hoặc TĐLM tăng 1
- < 6 tuần 0
D. Thời gian biểu hiện triệu chứng - ≥ 6 tuần 1
Chẩn đoán Chẩn đoán Chẩn đoán Chẩn đoán
xác định phân biệt đợt tiến triển giai đoạn

Tuyến cơ sở thiếu cận lâm sàng

Chẩn đoán có thể dựa vào các điểm sau
▪ Phụ nữ 30-50 tuổi.
▪ Viêm nhiều khớp xa gốc chi.
▪ Khởi đầu từ từ, tiến triển ít nhất 6 tuần.
▪ Đau trội về đêm và cứng khớp buổi sáng.
Chẩn
5.2.đoán Chẩn đoán
Chẩn đoán Chẩn đoán
phân biệt Chẩn đoán
xác định phân biệt đợt tiến triển giai đoạn
Giai đoạn đầu (<6 tuần) Giai đoạn sau (>6 tuần)

• Thấp khớp cấp: tuổi, tính • THK: lớn tuổi, không có

chất viêm...
• Thấp khớp phản ứng: sau
nhiễm khuẩn, không đối
xứng.
• HC Reiter: Viêm khớp,
viêm niệu đạo, viêm kết
mạc mắt.
dấu viêm.
• Đau khớp trong bệnh tạo
keo nhất (Lupus).
• VCSDK: nam giới, đau cột
sống lưng, thắt lưng, cùng
chậu.
• Gout: acid uric máu tăng.
 Chẩn đoán Chẩn đoán Chẩn đoán Chẩn đoán
xác định phân biệt đợt tiến triển giai đoạn

▪ Đánh giá mức độ hoạt động bệnh

⮚ PAS
⮚ RAPID 3
⮚ CDAI
⮚ SDAI
⮚ DAS
❖ DAS 28 CRP
❖ DAS 28 VSS
Chẩn đoán Chẩn đoán Chẩn đoán Chẩn đoan
xác định phân biệt đợt tiến triển giai đoạn

Giai đoạn I Giai đoạn II Giai đoạn III Giai đoạn IV

• Viêm khu trú • Viêm MHD nặng • Viêm MHD lan tỏa • Phá hủy cấu
màng hoạt dịch, hơn, bắt đầu phá nặng, phá hủy trúc khớp nặng
bao khớp. hủy đầu xương, xương, sụn khớp rõ • Dính khớp và
• XQ: thưa xương, sụn khớp • XQ: Hẹp khe khớp, biến dạng
chưa thay đổi • XQ: Hẹp khe khớp, khuyết xương • Mất tầm vận
cấu trúc khớp khuyết xương nặng. Dính khớp động. Không tự
• LS: sưng đau • LS: Giảm biên độ một phần, biến phục vụ được
khớp, phần mềm vận động, khả dạng, lệch trục mình, tàn phế
quanh khớp, năng lao động hạn • LS: Chỉ phục vụ hoàn toàn.
cứng khớp buổi chế. Còn cầm nắm được mình, không
sáng. Vận động được, đi lại bằng đi lại được.
bình thường. nạng.
 ĐIỀU TRỊ

Điều trị VKDT

Theo dõi mức độ
Kết hợp nhiều biện pháp
DMARDs hoạt động bệnh
càng
sớm
Trước và sau Thay đổi
càng tốt Vật lý trị liệu
mỗi liệu trinh phác đồ: thất
Nội khoa – Phục hồi Chỉnh hình Ngoại khoa
điều trị, mỗi bại sau 3-6
chức năng
1-3 tháng tháng
Điều trị nội khoa

Mục tiêu Phương tiện

Giảm viêm
NSAID
• Giảm sưng đau
• Giảm biến chứng tại khớp và cơ Glucocorticoid
quan
• Giảm triệu chứng toàn thân DMARDs thông thường

Tác nhân sinh học

Duy trì hoạt động bệnh thấp/ lui bệnh
Ức chế JAK
 Kháng viêm không steroid (NSAID)
▪ Tác dụng:
⮚ Giảm đau, giảm viêm khớp
⮚ Không làm chậm sự tiến triển phá hủy khớp trong bệnh VKDT
▪ NSAIDs:
⮚ Indomethacine: 50-100mg/ngày
⮚ Diclofenac: 100 - 150mg/ngày
⮚ Piroxicam: 20mg/ngày.
▪ Ức chế chọn lọc COX-2
⮚ MELOXICAM (Mobic – 7.5mg, 15mg): 15mg/ngày, dùng 1 lần trong ngày.
⮚ CELECOXIB (CELEBREX: 100mg, 200mg): 100mg x 2 lần/ngày.
 Glucocorticoid
▪ Thời gian bán hủy ngắn: Prednisone, Prednisolone, Methylprednisolone
▪ Tác dụng giảm viêm khớp trong giai đoạn đầu, trong khi chờ đợi tác dụng của
nhóm thuốc DMARDs có hiệu quả
▪ Nhiều tác dụng phụ 🡪 Sử dụng ngắn hạn và liều thấp nhất có thể
(<7.5-10mg/ngày)
 DMARDs cổ điển
▪ DMARDs cổ điển nên được dùng càng sớm càng tốt
▪ Methotrexate: 15mg/tuần.
⮚ Lựa chọn đầu tiên là methotrexate, nếu không có chống chỉ định.
⮚ Acid folic liều tương đương
▪ Nếu bệnh nhân không thể dùng methotrexate, leflunomide hoặc sulfasalazine có
thể được xem xét:
⮚ Leflunomide: 3 ngày đầu: 100mg/ngày. Từ ngày thứ 4 trở đi: 10 - 20mg/ngày.
⮚ Sulfasalazine: 2-3 g/ngày.
⮚ Hydroxychloroquine/ Chloroquine: 200-400mg/ngày, tác dụng ức chế men tiêu thể.
 LEFLUNOMIDE
▪ Là 1 dẫn chất của isoxazole, là thuốc DMARD mới nhất được công nhận để điều trị
VKDT. Trong giai đoạn khởi phát bệnh, tế bào T CD4 hoạt hoá, tăng sinh rất nhanh
leflunomide ức chế sự tăng sinh đó bằng cách ngăn chặn tế bào T sản sinh các
pyrimidine cần thiết cho sự tổng hợp DNA mới trước khi phân bào.
▪ Trình bày: viên 100mg và viên 20 mg.
▪ Liều lượng và cách dùng: 3 ngày đầu: 100mg/ngày. Từ ngày thứ 4 trở đi: 10 -
20mg/ngày.
▪ Tác dụng phụ: Các triệu chứng tiêu hoá, nổi mẩn ngoài da và rụng tóc, hồi phục
được khi ngưng thuốc.
▪ Ích lợi lâm sàng đầy đủ của leflunomide khi dùng đơn độc để điều trị VKDT chỉ rõ
ràng sau khi dùng hàng năm.
 Sulfasalazine
▪ 2-3 g/ngày chia 2 lần
▪ Cơ chế
▪ Ức chế tăng sinh Lympho T, ức chế
hoạt động NK, lympho B 🡪 giảm các
tế bào miễn dịch và RF
▪ Ức chế tăng sinh tế bào biểu mô và
tăng sinh mạch
 Tác nhân sinh học
• CTLA4-Ig _ Orencia
Abatacept • CTM: 500-750mg/ tuần 1; ; 4; sau đó mỗi 4 tuần.
• Actemra - Ức chế IL-6
Tocilizumab • CTM: 4-8mg/kg mỗi 4 tuần
• Là 1 chất nhị trùng hợp (dimer) gồm phần ngoại bào của 2 thụ thể TNF hoà tan
(75kDa) hợp nhất với phần Fc trên IgG1 của người.
Etanercept • Ức chế TNF: gắn một cách đặc hiệu với TNF - α hoặc TNF -β tuần hoàn 🡪ức chế
sự tương tác với thụ thể TNF trên bề mặt tế bào.
• Liều dùng: 25mg TDD x 2 lần/tuần trong nhiều tháng.
• Kháng thể đơn dòng (vùng hằng định của kháng thể người + vùng thay đổi của
chuột nhắc)
Infliximab • Gắn đặc hiệu các dạng TNF -α hoà tan và xuyên màng.
• Liều dùng: 10mg/kg CTM liều duy nhất, hoặc chia ra chuyền TM 2 lần trong
tuần.
 Ức chế JAK
▪ Ức chế men Janus kinase, tham gia vào đáp ứng miễn dịch của cơ thể.
▪ Tofacitinib: 10mg/ ngày, uống.
 Vật lý trị liệu – Phục hồi chức năng
▪ Hướng dẫn tập
⮚ Các bài tập co duỗi khớp
⮚ Các hoạt động hằng ngày
⮚ Các bài tập chuyên biệt.
▪ Giai đoạn nặng / đợt tiến triển cấp
⮚ Tránh gắng sức
⮚ Hỗ trợ bằng các dụng cụ chuyên dùng
 Ngoại khoa

Chỉ định Mục đích Phương pháp

• Điều trị nội khoa • Phục hồi khả • Cắt bỏ màng
thất bại năng vận động hoạt dịch
• Hủy khớp không • Giảm đau • Nối gân
hồi phục • Chỉnh trục • Làm sạch khớp
• Thay khớp
Viêm khớp dạng thấp
Viêm nhiều khớp
xa gốc đối xứng

Triệu chứng Viêm khớp Toàn thân Cận khớp Ngoài khớp

Xét nghiệm Viêm Miễn dịch

Mất khoáng Khuyết Hẹp khe Dính khớp,

X quang đầu xương xương khớp biến dạng
DMARD cổ điển
Chẩn đoán Chẩn đoán
NSAID Mức độ hoạt Chẩn đoán
Chẩn đoán xác định phân biệt động bệnh Tác nhângiai
sinhđoạn
học
Glucocorticoid
Ức chế JAK
Giảm triệu Lui bệnh/ Hoạt động
Điều trị chứng bệnh thấp bền vững