THUỐC TRỊ GOUT

• Gout là bệnh rối loạn chuyển hóa với đặc điểm tăng
acid uric huyết và các cơn viêm khớp tái phát do lắng
đọng monosodium urat ở khớp và sụn (đôi khi ở
thận). Acid uric là sản phẩm cuối cùng của chuyển
hóa purin. Nguồn purin có thể từ thực phẩm hoặc từ
purin nội sinh như sản phẩm thoái hóa của acid
nucleic. Acid uric tồn tại chủ yếu dạng muối urat natri
hóa trị 1. Acid uric được đào thải chủ yếu qua thận
(độ 0,7 g a.uric/ngày). Acid uric ít ion hóa và ít tan ở
pH của nước tiểu (pH bằng 5) nên dễ thành sỏi urat.
• Có 2 loại gout: Nguyên phát và thứ phát.
– Gout nguyên phát: Do rối loạn chuyển hóa purin
(tăng tạo purin) hay rối loạn đào thải acid uric
(giảm đào thải acid uric).
– Gout thứ phát: Do các bệnh khác hoặc quá trình
sử dụng thuốc gây ra.
• Các giai đoạn lâm sàng của gout có thể chia ra:
– Tăng acid uric huyết không triệu chứng lâm sàng: Khi mức acid
uric > 7-8 mg/dl. Dạng này ít khi phải điều trị vì tốn kém và vì
độc tính của thuốc cao.
– Viêm khớp do gout cấp: Đặc trưng bởi các cơn đau dữ dội,
thường chỉ ở 1 khớp đơn độc ở bàn chân hay bàn tay.
– Bệnh gout giữa các cơn: Đó là giai đoạn giữa các cơn đau có thể
hàng tháng hoặc hàng năm, về sau thời gian đó ngắn hơn.
– Viêm khớp do gout mạn
• Mục đích trị liệu là làm giảm triệu chứng và ngăn tái phát
các cơn gout cấp, đồng thời ngăn sỏi urat lắng đọng ở
khớp, thận...
• Trước tiên tế bào màng hoạt dịch (synoviocytes) thực bào
tinh thể urat rồi phóng thích các chất trung gian gây viêm
như prostaglandin, enzym của lysosom và interleukin I. Do
hóa hướng động các chất này lôi kéo và hoạt hóa các bạch
cầu đa nhân, bạch cầu đơn nhân (như đại thực bào). Các
đại thực bào tiêu hóa các tinh thể urat và phóng thích nhiều
chất trung gian gây viêm làm nặng thêm quá trình viêm.
Vậy thuốc trị gout ức chế thực bào tinh thể urat và ức chế
bạch cầu và đại thực bào phóng thích chất trung gian gây
viêm. Thuốc hiệu quả nhất điều trị cơn gout cấp khi có thể
ức chế những giai đoạn khác nhau của sự hoạt hóa bạch
cầu.
• Thuốc trị gout tác động theo các cách sau:
– Ức chế tổng hợp acid uric (allopurinol)
– Tàng bài xuất acid uric qua nước tiểu (probenecid,
sulfinpyrazon).
– ức chế sự di chuyển của bạch cầu vào khớp
(colchicin).
– Tác dụng kháng viêm và giảm đau (NSAIDs)
 Điều trị
• Điều trị không dùng thuốc: Nghỉ ngơi, giảm
cân (nếu béo phì), thay đổi chế độ ăn (hạn chế
thức ăn có purin như phủ tạng động vật), vật
lý trị liệu, sử dụng các dụng cụ hỗ trợ để cải
thiện triệu chứng và duy trì chức năng khớp,
phẫu thuật (sửa cắt bao gân, thay khớp).
• Điều trị dùng thuốc:
– Cơn gout cấp: Giảm đau bằng NSAIDs (indomethacin, ibuprofen,
fenoprofen...) đơn trị hay phối hợp với colchicin. Thuốc thay thế cho
colchicin là prednison vì ít độc hơn colchicin. Nếu chẩn đoán chưa chắc
chắn thì dùng colchicin vì nếu đáp ứng tốt với thuốc này thì đó là cơn
gout cấp. Nhiều chuyên gia khuyên không nên dừng allopurinol,
probenecid hoặc sulfinpyrazon trong cơn gout cấp vì lúc khởi đầu các
thuốc này làm nặng thêm bệnh.
• NSAIDs liều cao 3-4 ngày, rồi tiếp tục 7-10 ngày với liều thấp hơn
• Prednison 30-50 mg/ngày, 1-2 ngày sau đó giảm liều 7-10 ngày
• Colchicin
– Khi triệu chứng cấp đã được kiểm soát tức là bệnh nhân không còn
triệu chứng lúc này không phải chỉ dùng thuốc mà còn phải kiểm soát
thể trọng và chế độ ăn.
• Điều trị phòng ngừa
– Colchicin: 0,6 mg/ngày hàng ngày hoặc cách quãng
– Indomethacin: 25mg/ngày
– Chỉ tăng a.uric huyết đơn thuần: Không chữa trị
– Tăng acid uric huyết lâu dài kèm bệnh thận hay viêm
khớp do gout tái phát hoặc sạn urat dưới da:
Allopurinol hoặc thuốc gây acid uric niệu. Hai nhóm
thuốc này nên dùng riêng lẻ sẽ tốt hơn phối hợp vì
thuốc gây a. uric niệu làm giảm tác dụng của thuốc ức
chế sản xuất a. uric và vì phối hợp còn làm tăng độc
tính.
 Colchicin
• Colchicin ức chế phân bào ở kỳ giữa (metaphase) do
can thiệp vào thoi gián phân. Colchicin gắn vào tubulin
ngăn các protein này trùng hợp thành vi cấu trúc hình
ống là thành phần thoi gián phân. Vì vậy colchicin ức
chế bạch cầu hạt di chuyển vào ổ viêm nên ức chế quá
trình viêm. Colchicin còn ngăn phóng thích các yếu tố
hóa hướng động và /hoặc các cytokin gây viêm từ
neutrophil làm giảm thu hút thêm neutrophil vào mô
viêm. Colchicin cũng can thiệp vào sự tích tụ Na urat
do làm giảm sản sinh acid lactic bởi bạch cầu đa nhân.
• Colchicin làm giảm đau và kháng viêm do cơn
gout cấp trong 12-24 giờ. Không kháng viêm
do các rối loạn khác. ít tác dụng trên tổng hợp
và bài tiết acid uric ở thận, không ảnh hưởng
nồng độ urat trong huyết thanh.
• Colchicin hấp thu dễ dàng bằng đường uống,
đạt nồng đỉnh trong vòng 2 giờ, chất chuyển
hóa thải trừ qua phân và nước tiểu.
• Chỉ định
– Trị cơn gout cấp và phòng ngừa gout ở liều thấp, dùng giữa các cơn.
Chấm dứt cơn gout cấp đạt hiệu quả 75-90%. Điều trị bằng colchicin
nên bắt đầu khi có dấu hiệu đầu tiên và tiếp tục đến khi triệu chứng
giảm hoặc xuất hiện tác dụng phụ trên dạ dày ruột hoặc đến khi đạt
liều tối đa 8 mg. Colchicin có hiệu quả nhất khi dùng trong 24 giờ đầu
của cơn gout, đó là thời gian bạch cầu di chuyển nhiều nhất. Mặc dầu
tác động trên bệnh gout chuyên biệt hơn NSAIDs nhưng do gây tiêu
chảy nên colchicin ít được chỉ định hơn NSAIDs.
– Các chỉ định khác: Viêm khớp sarcoid, viêm khớp liên quan tới ban đỏ
dạng nốt, viêm gân calci (calcific tendonitis), trị sốt Mediterranean là
1 bệnh không rõ nguyên nhân với triệu chứng: sốt, viêm gan, viêm
phúc mạc và màng phổi, viêm khớp, đôi khi thoái hóa dạng tinh bột
(amyloidosis)
 PROBENECID, SULFINPYRAZON
• Acid uric được lọc tự do qua cầu thận rồi vừa được tái hấp thu vừa
được bài tiết ở ống uốn gần. Quá trình tái hấp thu hoạt động của
acid uric ở ống thận nhờ hệ vận chuyển anion. Ở liều thấp, các thuốc
gây acid uric niệu ức chế bài tiết acid uric ở ống thận. Ngược lại, ở
liều cao các thuốc gây acid uric niệu ức chế tái hấp thu chủ động acid
uric ở ống thận do các thuốc này là anion khá giống urat nên cạnh
tranh với acid uric trên hệ vận chuyển anion. Vì vậy, khi dùng liều cao
các chất gây acid uric niệu tăng đào thải acid uric qua nước tiểu. Khi
đào thải acid uric tăng làm giảm lượng urat trong cơ thể, tinh thể
urat lắng đọng sẽ tan do đố trị viêm khớp do gout. Những thuốc này
không có tác dụng khi mức lọc cầu thận (Clcr) dưới 50 ml/phút và
không dùng cho bệnh nhân có mức acid uric niệu cao (> 800 mg/24
giờ) bởi vì tình trạng đó làm tăng nguy cơ thành lập sỏi urat.
• Chỉ dùng các chất này trị gout giữa các cơn khí
đã có một vài cơn gout cấp, sạn gout đã rõ
ràng hoặc khi mức acid uric huyết cao đến nỗi
hầu như các tổn thương mô không thể tránh
khỏi, hoặc khi chống chỉ định với allopurinol
hoặc febuxostat. Sự chữa trị chỉ bắt đầu sau
các cơn gout cấp 2-3 tuần. Không dùng các
thuốc này cho bệnh nhân đã bài tiết 1 lượng
lớn acid uric.
• Probenecid là thuốc trị tăng acid uric huyết thường dùng nhất vì hiệu
quả và tương đối an toàn. Sử dụng lâu dài làm giảm các cơn gout cấp
cũng như các biến chứng của tăng acid uric huyết như lắng đọng urat,
tổn thương thận, không hiệu quả trị cơn gout cấp.
• Probenecid hấp thu nhanh chóng bằng đường uống, đạt nồng độ đỉnh
sau 2-4 giờ, chuyển hóa chậm, t1/2 5-8 giờ. Probenecid được tái hấp
thu hoàn toàn ở ống thận chỉ có <5% liều dùng đào thải trong 24 giờ.
Vì là acid yếu nên sự đào thải probenecid qua nước tiểu tăng khi tăng
pH nước tiểu và cũng vì thế probenecid cũng làm giảm bài tiết chủ
động các thuốc acid yếu như sulfinpyrazon, sulfunylurea,
indomethacin, penicillin, sulfonamid và 1α ketosteroid, vì vậy phải
giảm liều các thuốc này nếu dùng chung probenecid. Salicylat can thiệp
tác dụng lâm sàng của probenecid cũng như của sulfinpyrazon nên
tránh phối hợp các thuốc này.
• Sulfinpyrazon hấp thu dễ dàng bằng đường uống, đạt nồng
độ đỉnh sau khi uống 1-2 giờ, gắn vào protein huyết tương
(98-99%) mạnh hơn probenecid (84- 94%) và gây acid uric
niệu mạnh hơn. Hầu hết thuốc (90%) được loại trừ qua bài
tiết chủ động ở ống lượn gần dạng chưa bị chuyển hóa.
Chất chuyển hóa có hoạt tính làm sulfinpyrazon mạnh hơn
và thời gian tác dụng dài hơn probenecid. Sự bài tiết của
sulfinpyrazon không tăng khi kiềm hóa nước tiểu. Mặc dù
sulfinpyrazon kém hiệu quả hơn allopurinol trong chỉ định
giảm acid uric huyết nhưng nó vẫn còn là thuốc có ích để
ngăn ngừa sự thay đổi khớp và lắng đọng urat, nó không có
tác dụng kháng viêm.
 ALLOPURINOL
• Purin trong thực phẩm không phải là nguồn
acid uric quan trọng. Nguồn purin quan trọng
là từ acid amin, format và CO2 trong cơ thể.
Những purin nucleotid đó không hợp nhất vào
acid nucleic và purin từ thoái hóa acid nucleic
được chuyển thành xanthin hoặc hypoxanthin
rồi được oxy hóa thành acid uric.
• Allopurinol và chất chuyển hóa là alloxanthin ức chế
tổng hợp acid uric ở giai đoạn cuối do ức chế enzym
xanthin oxidase (vì cấu trúc tương tự với hypoxanthin).
Allopurinol chẳng những làm các sạn urat hòa tan dễ
dàng, ngăn chặn tiến triển thành viêm khớp mạn tính
(nhờ hạ thấp nồng độ acid uric huyết dưới giới hạn hòa
tan của nó) mà còn làm tăng đào thải qua thận các tiền
chất oxypurin, do đó giảm nguy cơ sỏi thận và bệnh
thận. Vậy allopurinol vừa làm giảm sản xuất vừa làm
tăng đào thải acid uric nên giảm cả acid uric huyết và
acid uric niệu.
• Hấp thu tốt bằng đường uống (80% liều dùng) và
tương đối nhanh (đạt nồng độ đỉnh sau 60-90 phút).
Đào thải qua phân độ 20% trong 48-72 giờ (thuốc
không được hấp thu), qua nước tiểu 10-30% (dạng
không đổi), phần còn lại bị chuyển hóa thành
oxypurinol (Alloxanthin) có tác dụng ức chế xanthin
oxidase làm kéo dài tác dụng của allopurinol, t1/2
của allopurinol là 1-2 giờ, t1/2 của oxypurinol là 18-
30 giờ (dài hơn khi suy thận) vì thế có thể dùng ngày
một lần. Phải giảm liều ở bệnh nhân suy gan thận.
• Allopurinol là thuốc lựa chọn trị gout mạn tính có sỏi
urat trong giai đoạn giữa các cơn gout cấp để kéo dài
giai đoạn này. Allopurinol được dùng khi:
– Tăng acid uric huyết của bệnh gout nguyên phát. Khi
lượng acid uric niệu trong 24 giờ > 1,1g hoặc mức acid
uric huyết tăng nhiều cần giảm < 6mg/dl
– Tăng acid uric huyết thứ phát do tăng hồng cầu vô căn
(polycythemia vera), dị sản dạng tuỷ bào (myeloid
metaplasia), các trường hợp loạn thể tạng máu khác, hội
chứng phân giải khối u cấp.
– Khi không thể dùng probenecid hay sulfinpyrazon
• Những điều lưu ý khi sử dụng allopurinol :
– Tránh thay đổi đột ngột acid uric huyết: Khi khởi đầu allopurinol
nên dùng kèm colchicin hoặc NSAIDs đến khi nồng độ a.uric trở về
bình thường hoặc dưới 6mg/dl và tiếp tục > 3-6 tháng nếu cần.
– Tránh khởi đầu allopurinol trong cơn viêm khớp cấp do gout.
– Uống đủ nước để lượng nước tiểu khoảng 2 lít/ngày, nước tiểu
hơi kiềm thì tốt hơn.
• Liều dùng: Điều chỉnh liều allopurinol để a.uric < 6mg/dl
– Liều khởi đầu 100 mg/ngày tăng dần tới 300 mg/ngày trong 3
tuần.
– Gout nặng hơn 400-600 mg/ngày.
– Bệnh máu ác tính 800 mg/ngày, bắt đầu 2-3 ngày trước khi hóa trị
– Điều chỉnh liều cho người suy thận theo Clcr.
 NSAIDs
• Indomethacin
– Indomethacin và NSAIDs khác ức chế prostaglandin
synthetase và ngăn thực bào tinh thể urat. Indomethacin là
1 trong những thuốc lựa chọn trị cơn gout cấp giai đoạn
sớm thay cho colchicin do tác dụng giảm đau, kháng viêm,
ức chế thực bào bạch cầu. Chữa cơn gout cấp ít nhất 2 tuần
• NSAIDs mới
– Tất cả NSAIDs khác được dùng trị cơn gout cấp trừ aspirin,
salicylate và tolmetin. Oxprozin làm giảm acid uric huyết về
lý thuyết, là lựa chọn tốt mặc dù không nên dùng cho bệnh
nhân có sỏi acid uric vì nó làm tăng bài tiết acid uric vào
nước tiểu.
• FEBUXOSTAT: là chất ức chế xanthin oxidase
mạnh và chọn lọc vì vậy làm giảm thành lập
xanthin và acid uric mà không ảnh hưởng đến
các enzym khác trong đường chuyển hóa
purin và pyrimidin.
• Chỉ định: Trị tăng a.uric huyết mạn cho bệnh
nhân gout
• RASBURICASE: Là uricase (urat oxidase) sản xuất theo
phương pháp tái tổ hợp gene của loài Saccharomyces
cerevisiae để xúc tác phản ứng oxy hóa acid uric thành
chất chuyển hóa mất hoạt tính hòa tan gọi là allantoin.
Thuốc này hạ thấp mức uric trong máu hiệu quả hơn
allopurinol.
• Chỉ định : Điều trị khởi đầu các trường hợp tăng acid
uric huyết cho trẻ em bị bệnh bạch cầu, u lympho và
các u cứng ác tính khác đang được điều trị và có nguy
cơ làm phân giải khối u cấp tính (nên tăng acid uric
huyết).
• PEGLOTICASE: Acid uric được biến thành chất
dễ hòa tan trong nước và dễ thải trừ qua thận
là allantoin nhờ men uricase. Men này có
trong hầu hết loài vật có vú nhưng không có ở
loài người.
• Chỉ định: Trị tăng a.uric huyết mạn cho bệnh
nhân gout
• CHẤT ỨC CHẾ ANAKINRA, CANAKINUMAB,
RILONACEPT Interleukin-1: Các chất này đối kháng
cạnh tranh với receptor của IL-1 nên làm giảm đau
và giảm sưng viêm do IL-1. Các thuốc này là 1 chọn
lựa hứa hẹn để trị gout cấp cho bệnh nhân bị
chống chỉ định hay không đáp ứng với các trị liệu
truyền thống như NSAIDs hay colchicin. Các nghiên
cứu mới đây đề nghị canakinumab là kháng thể
đơn dòng kháng lL-1β hoàn toàn từ gene người làm
giảm đau nhanh và kéo dài ở liều 150mg SC.
• GLUCOCORTICOID: Đôi khi cũng dùng
corticosteroid để điều trị triệu chứng nặng của
bệnh gout bằng cách tiêm vào khớp, đường toàn
thân hay SC tùy mức độ sưng đau. Thường dùng
nhất là prednisolon PO 30-50mg/ngày trong 1-2
ngày. Giảm liều trong 7-10 ngày. Tiêm trong khớp
triamcinolon acetonid 10mg (khớp nhỏ), 30mg
(khớp cổ tay, mắt cá, khuỷu tay) nếu bệnh nhân
không thể uống.