Tiếp cận điều trị chuẩn

UTPKBTN giai đoạn III qua

phác đồ PACIFIC với Durvalumab

BS CKII Nguyễn Kim Thông

Trưởng Khoa Nội 2
Bệnh viện Ung Bướu Đà Nẵng
Nội dung

01 Tổng quan bối cảnh điều trị

02 Vai trò của thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch

Nghiên cứu PACIFIC – điều trị chuẩn UTP KTBN GĐ III

03 không mổ được

04 Tổng kết
1.Tổng quan bối
cảnh điều trị
Ung thư phổi giai đoạn III rất đa dạng1
~ 1/3 bệnh nhân UTPKTBN được chẩn đoán giai đoạn III, và phần lớn không thể phẫu thuật 2,3

PHÂN LOẠI LÂM SÀNG THEO IASLC TNM 8, CHIA GIAI ĐOẠN (GĐ) III
THÀNH IIIA, IIIB, IIIC4
Các hướng dẫn quốc tế khuyến
GĐ IIIA cáo Bệnh nhân UTPKTBN giai
Kích thước và vị trí khối u GĐ III A
đoạn III nên được đánh giá bởi
Không có di căn xa
Hội chẩn đa chuyên khoa (MDT)5,6
N0

T1a–T2b T4
T3–T4
N2 Phân loại UTPKTBN
N0–N1
Giai đoạn III

U (T) HẠCH (N)

GĐ IIIA GĐ IIIB GĐ IIIC

1.Eberhardt WE, De Ruysscher D, Weder W, et al; Panel Members. 2nd ESMO Consensus Conference in Lung Cancer: locally advanced stage III non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2015;26(8):1573-1588. 2. Aupérin A, Le
Péchoux C, Rolland E, et al. Meta-analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2010;28(13):2181-2190. 3. Johnson DH. Locally advanced, unresectable
non-small cell lung cancer: new treatment strategies. Chest. 2000;117(4)(suppl 1):123S-126S. 4. Detterbeck FC, Boffa DJ, Kim AW, Tanoue LT. The Eighth Edition Lung Cancer Stage Classification. Chest. 2017;151(1):193-203. 5.
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Non-small cell lung cancer, version 8.2017. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl_blocks.pdf. Published August 3, 2017. Accessed August 27,
MDT:
2018. Multidisciplinary
6. Postmus Team
PE, Kerr KM, Oudkerk M, et al; ESMO Guidelines Committee. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (UTPKTBN): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol.
2017;28(suppl 4):iv1-iv21.
Ung thư phổi giai đoạn III rất đa dạng1
~ 1/3 bệnh nhân UTPKTBN được chẩn đoán giai đoạn III, và phần lớn không thể phẫu thuật 2,3

PHÂN LOẠI LÂM SÀNG THEO IASLC TNM 8, CHIA GIAI ĐOẠN (GĐ) III
THÀNH IIIA, IIIB, IIIC4
Các hướng dẫn quốc tế khuyến
GĐ IIIB cáo Bệnh nhân UTPKTBN giai
Kích thước và vị trí khối u GĐ III B
đoạn III nên được đánh giá bởi
Không có di căn xa
Hội chẩn đa chuyên khoa (MDT)5,6

N3

N2 Phân loại UTPKTBN

Giai đoạn III
T1a–T2b T3–T4

U (T) HẠCH (N)

GĐ IIIA GĐ IIIB GĐ IIIC

1.Eberhardt WE, De Ruysscher D, Weder W, et al; Panel Members. 2nd ESMO Consensus Conference in Lung Cancer: locally advanced stage III non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2015;26(8):1573-1588. 2. Aupérin A, Le
Péchoux C, Rolland E, et al. Meta-analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2010;28(13):2181-2190. 3. Johnson DH. Locally advanced, unresectable
non-small cell lung cancer: new treatment strategies. Chest. 2000;117(4)(suppl 1):123S-126S. 4. Detterbeck FC, Boffa DJ, Kim AW, Tanoue LT. The Eighth Edition Lung Cancer Stage Classification. Chest. 2017;151(1):193-203. 5.
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Non-small cell lung cancer, version 8.2017. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl_blocks.pdf. Published August 3, 2017. Accessed August 27,
MDT:
2018. Multidisciplinary
6. Postmus Team
PE, Kerr KM, Oudkerk M, et al; ESMO Guidelines Committee. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (UTPKTBN): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol.
2017;28(suppl 4):iv1-iv21.
Ung thư phổi giai đoạn III rất đa dạng1
~ 1/3 bệnh nhân UTPKTBN được chẩn đoán giai đoạn III, và phần lớn không thể phẫu thuật 2,3

PHÂN LOẠI LÂM SÀNG THEO IASLC TNM 8, CHIA GIAI ĐOẠN (GĐ) III
THÀNH IIIA, IIIB, IIIC4
Các hướng dẫn quốc tế khuyến
GĐ IIIC cáo Bệnh nhân UTPKTBN giai
Kích thước và vị trí khối u GĐ III C
đoạn III nên được đánh giá bởi
Không có di căn xa
Hội chẩn đa chuyên khoa (MDT)5,6
N3

Phân loại UTPKTBN

Giai đoạn III
T3–T4

U (T) HẠCH (N)

GĐ IIIA GĐ IIIB GĐ IIIC

1.Eberhardt WE, De Ruysscher D, Weder W, et al; Panel Members. 2nd ESMO Consensus Conference in Lung Cancer: locally advanced stage III non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2015;26(8):1573-1588. 2. Aupérin A, Le
Péchoux C, Rolland E, et al. Meta-analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2010;28(13):2181-2190. 3. Johnson DH. Locally advanced, unresectable
non-small cell lung cancer: new treatment strategies. Chest. 2000;117(4)(suppl 1):123S-126S. 4. Detterbeck FC, Boffa DJ, Kim AW, Tanoue LT. The Eighth Edition Lung Cancer Stage Classification. Chest. 2017;151(1):193-203. 5.
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Non-small cell lung cancer, version 8.2017. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl_blocks.pdf. Published August 3, 2017. Accessed August 27,
MDT:
2018. Multidisciplinary
6. Postmus Team
PE, Kerr KM, Oudkerk M, et al; ESMO Guidelines Committee. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (UTPKTBN): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol.
2017;28(suppl 4):iv1-iv21.
 Tiên lượng sống của giai đoạn III chưa được cải thiện

100% 97%
92% 94%
90%
90%
87%
2-năm
Sống còn survival
2 năm
83% Sống
5-nămcònsurvival
5 năm
77% 79%
80%
72%
70% 68%
60%
60% 55%
53%
50%
44%
40% 36%

30% 26% 24% 23%

20%
13%
10% 10%
10%
0%
0%
IA1 IA2 IA3 IB IIA IIB IIIA IIIB IIIC IVA IVB
Giai đoạn I Giai đoạn II Giai đoạn III Giai đoạn IV

Sống còn toàn bộ OS

Chassagnon G, et al. Rev Pneumol Clin. 2017;73(1):34-39.
 Hóa xạ đồng thời cho kết quả sống còn tốt hơn hóa xạ tuần tự

Sequential vs Concurrent
RT vs Sequential CT/RT1 RT vs Concurrent CT/RT2
CT/RT3

1. NSCLC Collaborative Group. BMJ. 1995;311:899-909.

2. Auperin A, Le Péchoux C, Pignon JP, et al. Ann Oncol. 2006;17:473-483.
3. Aupérin A, Le Péchoux C, Rolland E, et al. J Clin Oncol. 2010;28:2181-2190.
8
 Hóa xạ trị đồng thời (cCRT)- tiêu chuẩn trong điều trị UTPKTBN GĐ III
không thể phẫu thuật 1,2

PHỐI HỢP HÓA VÀ XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI *

Phối hợp hóa và xạ trị đồng thời:
• Hiện tại, hóa-xạ trị đồng thời được khuyến cáo như một xử trí tiêu chuẩn cho bệnh
nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III (không phẫu thuật được) có chỉ
số hoạt động cơ thể ECOG 0/1 và không bị giảm hơn 5% trọng lượng cơ thể.
• Kỹ thuật xạ trị bao gồm xạ trị một phân liều mỗi ngày, tổng liều 74Gy thường kèm
theo kết quả sống còn thấp hơn 60Gy.
• Hóa trị kèm theo thường là platin hoặc bộ đôi platin với các thuốc thế hệ III như
(*) Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư taxane, vinorelbine ...
phổi không tế bào nhỏ (ban hành kèm theo
• Các thuốc nhắm trúng đích mới (cetuximab, gefitinib…) hiện chưa xác định được
quyết định số 4825/QĐ –BYT ngày 06/08/2018 vai trò trong phối hợp với xạ trị.
và quyết định số 1246/QĐ-BYT ngày
• Một phân tích gộp cho thấy hóa-xạ trị đồng thời có hiệu quả cải thiện kết quả sống
04/04/2019 của Bộ trưởng bộ y tế) còn cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa tại chỗ chủ yếu nhờ vào
việc giảm tỉ lệ tiến triển tại chỗ tại vùng. Ích lợi sống còn tuyệt đối trong 3 năm là
6%. Tuy nhiên hóa-xạ trị đồng thời tăng nguy cơ độc tính viêm thực quản, viêm
phổi…

1. Lugade AA, Moran JP, Gerber SA, Rose RC, Frelinger JG, Lord EM. Local radiation therapy of B16 melanoma tumors increases the generation of tumor antigen-specific effector cells that traffic to the tumor. J Immunol.
2005;174(12):7516-7523
2. Hướng dẫn điều trị Ung thư phổi của Bộ Y Tế: Ban hành kèm theo Quyết định số 4825/QĐ-BYT ngày 06/08/2018 và Quyết định số 1246/QĐ-BYT ngày 04/04/2019 của Bộ trưởng Bộ Y tế)
Bối cảnh điều trị UTPKTBN giai đoạn tiến triển trước nghiên cứu
PACIFIC

• Tiên lượng của bệnh • Hóa xạ đồng thời là • Trước nghiên cứu
nhân UTPKTBN giai điều trị tiêu chuẩn theo PACIFIC, không có
đoạn tiến triển tại chỗ khuyến cáo cho điều trị duy trì nào
(giai đoạn III) thấp, những BN UTPKTBN được phê duyệt sau
bất kể tình trạng giai đoạn III không thể khi hoàn tất Hóa xạ
phẫu thuật được hay phẫu thuật được đồng thời
không.
 2. Vai trò của
thuốc ức chế
điểm kiểm soát
miễn dịch
Durvalumab giúp bất hoạt kết nối của PD-L1 với PD-1 và CD80

Tumor antigen

Durvalumab TCR MHC II

• Durvalumab là một kháng thể T cell

đơn dòng immunoglobulin G1
kappa của người, thiết kế để
Activation
ngăn cản gây độc tế bào qua
trung gian tế bào phụ thuộc CD28
kháng thể Durvalumab
CD80
• Bất hoạt tín hiệu ức chế qua PD-

X
PD-1
1 PD-L1
Inhibition
Immune
PD-L1 CD80 CD80 cell
• Thúc đẩy sự hoạt hóa tế bào T từ

X
Tumor antigen
đó tiêu diệt tế bào u. Tumor cell PD-L1
MHC I TCR Inhibition PD-1

CD = cluster of differentiation; mAb = monoclonal antibody; IgG1 = immunoglobulin G1; MHC = major
histocompatibility complex; PD-1 = programmed cell dealth-1; PD-L1 = programmed cell death ligand- 12
1; TCR = T-cell receptor. Stewart R et al. Cancer Immunol Res. 2015;3:1052-62.
 Tác động của Xạ trị đối với sự bộc lộ PD-L1 và hoạt hóa tế bào T

1 Tế bào u chết và giải phóng antigen

Radiation treatment
Tumor
antigens 2 Tế bào gai trình diện antigen với T cells

Memory T cells
Tumor formed

Lymph
Node

3 T cell được hoạt hóa và di chuyển tới TME

4 Thúc đẩy các dấu ấn miễn dịch bộc lộ tại bề mặt tế bào
PD-L1 MHC

5 T cells giết chết tế bào u

Tăng bộc lộ PD-L1 6

1. Kaur P, Asea A. Radiation-induced effects and the immune system in cancer. Front Oncol. 2012;2:191.
2. Daly ME, Monjazeb AM, Kelly K. Clinical Trials Integrating Immunotherapy and Radiation for Non-Small-Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2015;10(12):1685-1693.
Xạ trị làm tăng biểu hiện PD-L1

Radiation upregulates tumor cell PD-L1 expression in preclinical models 1,2

Tác dụng hiệp đồng giữa thuốc ức chế PD-L1 và xạ trị trên
Gia tăng bộc lộ PD-L1 sau Xạ trị trên mô hình chuột
mô hình chuột

PD-L1 expression on CT26 murine tumor cells No treatment

αPD-L1 mAb 10 mg/kg
5x2Gy RT
40,000 p<0.05 100
NS
5x2Gy RT + αPD-L1 mAb 10 mg/kg
Median fluorescence intensity

p<0.01
p<0.01 80
30,000

Percent survival
p<0.05
p<0.001a
60
20,000 p<0.05
40

10,000
20
p<0.05b

0 0
y1 y1 3 y3 7 y7 0 20 40 60 80 100
Da Da RT Day Da RT Day Da RT
NT G y T G y T Gy
5x2
N
5x2
N
5x2 Time after tumor implantation (days)

1. Dovedi SJ et al. Cancer Res. 2014;74:5458-5468.

Gy = gray; mAB = monoclonal antibody; NS = not significant; NT = no treatment; PD-L1 = programmed 2. De Ruysscher D et al. Curr Opin Oncol. 2017;29:105-111.
cell death ligand-1; RT = radiation therapy. aSignificance when compared to both monotherapy and 3. Dovedi SJ, Lipowska-Bhalla G, Cheadle E, et al. Poster presented at: 14
control mice (no therapy); bSignificance when compared to control mice (no therapy). (AACR); April 5-9, 2014; San Diego, CA.. Poster A5034.
 3. Nghiên cứu
PACIFIC – điều trị
chuẩn UTP KTBN GĐ
III không mổ được
Thiết kế nghiên cứu
PACIFIC
 PACIFIC : Thiết kế nghiên cứu
Pha 3, ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm chứng giả dược, đa trung tâm, quốc tế 1,2

Đồng tiêu chí chính

Durvalumab truyền tĩnh mạch
10 mg/kg mỗi 2 tuần tới 12 • PFSb by BICR
• OS
tháng
Bệnh nhân UTPKTBN giai n=476
đoạn III, không mổ được,
chưa tiến triển sau Hóa xạ Phân ngẫu nhiên 2:1 Tiêu chí phụ
1–42 ngày sau Hóa xạ đồng
trị đồng thời dựa trên thời • OS24
Platinum • DoR (per BICR)
N = 713a • ORR (per BICR)
Giả dược, truyền tĩnh mạch • APF12 and APF18
• TTDM
mỗi 2 tuần tới 12 tháng
Yếu tố phân tầng • An toàn và khả năng dung nạp
n=237 • PROs3
1.Tuổi lúc phân ngẫu nhiên (<65 vs ≥65 • Dược động học và tính sinh miễn dịch
tuổi)
2.Giới tính (nam vn nữ) PK
3.Tiền sử hút thuốc (hút vs không hút)

a
Tổng số 713 BN được phân ngẫu nhiên, trong đó 709 được nhận điều trị; bResponse Evaluation Criteria In Solid Tumors v1.1.

APF12 = proportion of patients alive and progression-free at 12 months; APF18 = proportion of
patients alive and progression-free at 18 months; BICR = blinded independent central review; CRT =
chemoradiotherapy; DoR = duration of response; IV = intravenously; NSCLC = non-small cell lung
cancer; ORR = objective response rate; OS = overall survival; OS24 = number (%) of patients who are
alive at 24 months; PFS = progression-free survival; PK = pharmacokinetics; PROs = patient reported
outcomes; q2w = every 2 weeks; TTDM = time to death or distant metastasis.
1. AstraZeneca. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02125461.
2. Antonia SJ, et al. Article and supplementary appendix online ahead of
print. N Engl J Med. 2018.
3. Hui R et al. Poster presented at: 44th Annual Scientific meeting of the 18
COSA; November 13‑15, 2017; Sydney, Australia. Abs 218.
 PACIFIC: Tiêu chí của nghiên cứu
Đồng tiêu chí chính 1 Tiêu chí phụ1 Tiêu chí thăm dò2

• PFSa theo tiêu chuẩn RECIST v1.1, • OS tại thời điểm 24 tháng • Tiêu chuẩn đáp ứng liên quan đến
đánh giá bởi BICR • DOR miễn dịch, được coi như phương
• Trung vị OS pháp đánh giá lợi ích lâm sàng của
• ORR Durvalumab.
• APF12 and APF18: Tỷ lệ BN còn • Mối tương quan giữa các dấn ấn
sống và chưa tiến triển tại thời điểm sinh học với đáp ứng điều trị với
12 và 18 tháng Durvalumab và/hoặc bệnh tiến triển
• Thời gian tới khi tử vong hoặc di căn • Nguồn lực được sử dụng và các
xa (được đánh giá trung vị bởi BICR) tiện ích y tế do bệnh nhân báo cáo
• TÍnh an toàn và độ dung nạp (patient-reported health state utility)
• HRQoL • Mối tương quan tiềm năng giữa các
thông số PK với hiệu quả và tính an
• Dược động học toàn
• Tính sinh miễn dịch • Thu thập DNA cho các nghiên cứu
thăm dò trong tương lai
• Đánh giá mối quan hệ giữa bộc lộ
PD-L1 và phân bố không gian với
TME và hiệu quả của Durvalumab

a
Defined as the time from randomization (which occurred up to 6 weeks post-cCRT) to the first documented event of tumour progression or death in the absence of progression.

1. AstraZeneca. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02125461.
19
2. Antonia SJ, et al. Article and supplementary appendix online ahead of print. N Engl J Med. 2018. 19
3. Hui R et al. Poster presented at: 44th Annual Scientific meeting of the COSA; November 13‑15, 2017; Sydney, Australia. Abs 218.
Nghiên cứu PACIFIC: Đặc điểm đầu vào đa dạng
Durvalumab Placebo Total
Characteristic, n (%)
(n=476) (n=237) (N=713)

Age
Median, years (range) 64 (31–84) 64 (23–90) 64 (23-90)

Sex, n (%)
Male 334 (70.2) 166 (70.0) 500 (70.1)
Female 142 (29.8) 71 (30.0) 213 (29.9)
Race, n (%)b
White 337 (70.8) 157 (66.2) 494 (69.3)
Black or African-American 12 (2.5) 2 (0.8) 14 (2.0)
Asian 120 (25.2) 72 (30.4) 192 (26.9)
Other 6 (1.3) 6 (1.3) 12 (1.68)
Not reported 1 (0.2) 0 1 (0.1)
Disease stage
IIIA 252 (52.9) 125 (52.7) 377 (52.9)
IIIB 212 (44.5) 107 (45.1) 319 (44.7)
Otherc 12 (2.5) 5 (2.1) 17 (2.4)
WHO performance status score, n (%) d
0 234 (49.2) 114 (48.1) 348 (48.8)
1 240 (50.4) 122 (51.5) 362 (50.8)
Not reported 2 (0.4) 1 (0.4) 3 (0.4)
EGFR mutation status, n (%)
Negative 317 (66.6) 165 (69.6) 482 (67.6)
Positive 29 (6.1) 14 (5.9) 43 (6.0)
Unknown 130 (27.3) 58 (24.5) 188 (26.4)
a
The intention‐to‐treat (ITT) population included all patients who were randomized. Percentages may not total 100 because of rounding. bRace was reported by the patients. cAs reported previously,1 patients with other disease stages included 12
patients in the durvalumab group (4 with Stage IV, 4 with Stage IIB, 3 with Stage IIA, and 1 with Stage IA) and 5 patients in the placebo group (2 with Stage IIB, 1 with Stage IIA, and 2 with Stage IB). dWorld Health Organization (WHO)
performance status (PS) scores range from 0 to 5, with 0 indicating no symptoms and higher scores indicating increased disability.

EGFR = epidermal growth factor receptor ; ITT = intention to treat; PD-L1 = programmed cell death Antonia SJ, et al. Article and supplementary appendix online ahead of print. N
ligand-1; WHO = World Health Organization Engl J Med. 2018.
 Nghiên cứu PACIFIC: Đặc điểm đầu vào đa dạng
Durvalumab Placebo Total
Characteristic, n (%) (n=476) (n=237) (N=713)

PD‐L1 expression level , n (%)

TC <25% 187 (39.3) 105 (44.3) 292 (41.0)
TC ≥25% 115 (24.2) 44 (18.6) 159 (22.3)
Unknown 174 (36.6) 88 (37.1) 262 (36.7)

Histology, n (%)
Squamous 224 (47.1) 102 (43.0) 326 (45.7)
Non‐squamous 252 (52.9) 135 (57.0) 387 (54.3)
Smoking status, n (%)
Current smoker 79 (16.6) 38 (16.0) 117 (16.4)
Former smoker 354 (74.4) 178 (75.1) 532 (74.6)
Never smoked 43 (9.0) 21 (8.9) 64 (9.0)

Prior radiotherapy, n (%)e

<54 Gy 3 (0.6) 0 3 (0.6)
≥54–≤66 Gy 442 (92.9) 217 (91.6) 659 (92.4)
>66–≤74 Gy 30 (6.3) 19 (8.0) 49 (6.9)

Prior chemotherapy, n (%)f

Induction chemotherapy 123 (25.8) 68 (28.7) 191 (26.8)
Concurrent with radiation therapy 475 (99.8) 236 (99.6) 711 (99.7)

Best response to previous CRT, n (%) 9 (1.9) 7 (3.0) 16 (2.2)

Complete response 237 (49.8) 112 (47.3) 349 (48.9)
Partial response 223 (46.8) 115 (48.5) 338 (47.4)
Stable disease 2 (0.4) 0 2 (0.3)
Progression 5 (1.1) 2 (0.8) 7 (1.0)
Non‐evaluable 0 1 (0.4) 1 (0.1)
Not applicable
a
The intention‐to‐treat (ITT) population included all patients who were randomized. Percentages may not total 100 because of rounding. eThe decision regarding the actual dose was based on investigator or radiologist assessment of
each individual patient, resulting in doses that differed from the inclusion criteria. All radiation therapy was administered concurrently with chemotherapy. fPatients may have received prior chemotherapy in more than one context.

CRT = chemoradiation therapy; Gy = gray; ITT = intention to treat; PD-L1 = programmed cell death 21 N
Antonia SJ, et al. Article and supplementary appendix online ahead of print.
ligand-1; TC = tumor cell;. Engl J Med. 2018.
 Nghiên cứu PACIFIC: Đặc điểm đầu vào bất kể biểu hiện đột biến EFGR

Durvalumab Placebo Total

Characteristic (N = 476) (N = 237) (N = 713)
.
EGFR mutation status
Positive 29 (6.1) 14 (5.9) 43 (6.0)
Negative 315 (66.2) 165 (69.6) 480 (67.3)
Unknowng 132 (27.7) 58 (24.5) 190 (26.6)

a
Race was reported by the patients.
b
Patients with other disease stages included 12 patients in the durvalumab group (4 with stage IV, 4 with stage IIB, 3 with stage IIA, and 1 with stage IA) and 5 patients in the placebo group (2 with stage
IIB, 1 with stage IIA, and 2 with stage IB).
c
WHO PS scores range from 0 to 5, with 0 indicating no symptoms and higher scores indicating increased disability.
d
The decision regarding the actual dose was based on investigator or radiologist assessment of each individual patient, resulting in doses that differed from the inclusion criteria. All radiation therapies
were administered concurrently with chemotherapy.
e
For the 2 patients with missing data, the biologically effective radiotherapy dose could not be calculated, primarily because their radiotherapy treatment planning data were neither collected nor
accessible.
f
Patients may have received previous chemotherapy in more than one context.
g
No sample collected or no valid test result.
22
 Tiêu chuẩn chọn lựa quan trọng
1. Bệnh nhân ≥18 tuổi
2. BN UTPKTBN giai đoạn tiến triển tại chỗ, không mổ được, (giai đoạn III) theo phân loại của IASLC phiên bản 7
3. BN đã điều trị ít nhất 2 chu kỳ Hóa trị bộ đôi chứa Platinum đồng thời với Xạ trị, và phải hoàn tất trong vòng 1 đến 42
ngày trước liều đầu tiên của thuốc nghiên cứu
4. Phác đồ Hóa trị bộ đôi chứa Platinum phải có một trong các hoạt chất sau: etoposide, vinblastine, vinorelbine, a taxane
(paclitaxel or docetaxel), or pemetrexed, theo thực hành chuẩn của cơ sở nghiên cứu
5. Chu kỳ Hóa chất cuối cùng phải kết thúc trước hoặc đồng thời với liều cuối cùng của xạ trị. Chấp nhận Hóa trị dẫn đầu
trước Hóa xạ đồng thời nhưng không chấp nhận Hóa trị củng cố
6. Bệnh nhân phải nhận tổng liều Xạ trị trong phác đồ Hóa xạ đồng thời là 60 Gy ±10% (54 Gy to 66 Gy)
7. Bệnh nhân chưa tiến triển sau khi kết thúc Hóa xạ đồng thời, triệt căn chứa Platinum
8. Kỳ vọng sống ít nhất 12 tuần
9. Điểm tổng trạng theo WHO là 0 hoặc 1

23
AstraZeneca. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02125461
 Tiêu chuẩn loại trừ quan trọng
1. Bệnh nhân điều trị Hóa xạ trị tuần tự cho UTPKTBN
2. BN đã tiến triển sau phác đồ Hóa xạ đồng thời có chứa Platinum
3. Đã từng điều trị với bất kỳ thuốc anti-PD-1 hoặc anti-PD-L1 trước đây
4. BN có bất kỳ độc tính do điều trị Hóa xạ đồng thời mà theo CTCAE có > độ 2 và không quản lý được.
5. BN có viêm phổi không do nhiễm trùng (pneumonitis) mà độ ≥ 2 nguyên nhân do Hóa xạ trị đồng thời.
6. Bất kỳ biến cố ngoại ý nào gây ra do miễn dịch (irAE) có độ ≥3 hoặc độ >Grade 1 mà không kiểm soát được trong khi
điều trị bất cứ liệu pháp miễn dịch nào trước đây
7. Tiền sử hoặc đang có bệnh tự miễn hoạt động trong vòng 2 năm trước đây
8. Bằng chứng bệnh toàn thân nghiêm trọng hoặc không kiểm soát được, bao gồm bệnh lý xuất huyết, nhiễm trùng đang
hoạt động như viêm gan B, viêm gan C hoặc HIV
9. Bằng chứng của bệnh lý không kiểm soát được bao gồm: suy tim sung huyết có triệu chứng, tăng huyết áp không kiểm
soát, đau thắt ngực không ổn định

24
 Các phác đồ Hóa xạ đồng thời trong nghiên cứu PACIFIC
Tham gia vào NC

≥ 2 Hóa chất có Platinum

60 Gy tổng liều xạ

≥ 2 Hóa chất có Platinum

60 Gy tổng liều xạ
 Xạ trị phải kết thúc cuối cùng hoặc

≥ 2 Hóa chất có Platinum đồng thời với Hóa trị

60 Gy tổng liều xạ
 Ít nhất 2 chu kỳ Hóa – Xạ đồng thời

≥ 2 Hóa chất có Platinum

60 Gy tổng liều xạ

711 bệnh nhân (99.7%) Nhận điều trị HXT đồng thời (cCRT) trước khi NC bắt đầu
191 bệnh nhân (26.8%) đã điều trị Hóa chất dẫn đầu

25
Những cột mốc thời gian của nghiên cứu PACIFIC

6/2021

5- year OS

The 1st IO which has the

5 year OS data
Cập nhật kết quả
nghiên cứu PACIFIC
• PFS
• OS
• ORR
Tại thời điểm 5 năm, mPFS vẫn đạt 16.8 tháng, gấp 3x lần so với
không điều trị gì sau cCRT
Kết quả này đồng nhất với các công bố trước đây về hiệu quả PFS trên nhóm sử dụng Durvalumab
Efficacy Results: PFS (ITT)2

3x mPFS
Durvalumab làm giảm

Durvalumab
48%
33.1% 48% nguy cơ bệnh tiến
triển hoặc tử vong so với
giả dược
HR = 0.52 (95% CI, p<0.001)

CI, confidence interval; HR, hazard ratio; ITT, intent-to-treat; PFS, progression-free survival.
Please be aware that the ITT population included patients with PD-L1 <1%. IMFINZI is not licenced for use in patients with PD-L1 <1%.1

*As of Jan 11, 2021 the median follow-up duration of 34.2 months in all patients; range, 0.2–74.7 months. This updated 5-year analysis was a planned exploratory analysis and was not designed to show statistical significance between arms.
Tại thời điểm 5 năm, gần 43% bệnh nhân ở nhánh Durvalumab còn sống

Efficacy Results: OS (ITT)3 Post-hoc exploratory 5-year OS analysis (ITT)4*

42.9% 33.4%

Durvaluma Placebo
b

HR 0.72 (95% CI 0.59–0.89)

mOS lên đến 47.5 tháng so với 29.1 tháng so với giả dược
CI, confidence interval; HR, hazard ratio; ITT, intent-to-treat; NR, not reached; OS, overall survival; PD-L1, programmed cell death-ligand.
*As of Jan 11, 2021 the median follow-up duration of 34.2 months in all patients; range, 0.2–74.7 months. This updated 5-year analysis was a planned exploratory analysis and was
not designed to show statistical significance between arms.
 F S Durvalumab giúp cải thiện lợi ích
P đồng nhất về PFS, ưu thế hơn
giả dược trên tất cả các phân nhóm
được định trước

- Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al; PACIFIC Investigators. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III UTPKTBN [published online September 25,
2018]. N Engl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa1809697
- Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al; PACIFIC Investigators. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2017;377(20):1919-
1929.
 PFS TRONG CÁC PHÂN NHÓM ĐƯỢC ĐỊNH TRƯỚC ƯU THẾ HƠN CHO NHÓM DURVALUMAB

Phân tích dưới nhóm Bệnh nhân HR, tỷ số nguy cơ

Durva | giả dược

NGHIÊN CỨU Số lượng bênh nhân 476 | 237 0.55 (0.45-0.68)
Nam 334 | 166 0.56 (0.44-0.71)
GIỚI
Nữ 142 | 71 0.54 (0.37-0.79)

TUỔI <65 tuổi 261 | 130 0.43 (0.32-0.57)

≥65 tuổi 215 | 107 0.74 (0.54-1.01)
HÚT Hút thuốc 433 | 216 0.59 (0.47-0.73)
THUỐC Không hút 43 | 21 0.29 (0.15-0.57)
GIAI ĐOẠN IIIA 252 | 125 0.53 (0.40-0.71)
IIIB 212 | 107 0.59 (0.44-0.80)
Vẩy 224 | 102 0.68 (0.50-0.92)
BỆNH HỌC
KHỐI U Không vẩy 252 | 135 0.45 (0.33-0.59)
Đáp ứng hoàn toàn 9 | 7
ĐÁP ỨNG
Đáp ứng một phần 232 | 111 0.55 (0.41-0.75)
Bệnh ổn định 222 | 114 0.55 (0.41-0.74)
Ưu thế Durvalumab Ưu thế giả dược
- Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al; PACIFIC Investigators. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non-small-cell lung cancer. N Engl J
 PFS TRONG CÁC PHÂN NHÓM ĐƯỢC ĐỊNH TRƯỚC ƯU THẾ HƠN CHO NHÓM DURVALUMAB

Phân tích dưới nhóm Bệnh nhân HR, tỷ số nguy cơ

Durva | giả dược

≥25% 115 | 44 0.41 (0.26-0.65)
BIỂU
HIỆN <25% 187 | 105 0.59 (0.43-0.82)
PD – L1
Không biết 174 | 88 0.59 (0.42-0.83)
Dương tính 29 | 14 0.76 (0.35-1.64)
ĐỘT BIỂN
EGFR Âm tính 315 | 165 0.47 (0.36-0.60)
Không biết 132 | 58 0.79 (0.52-1.20)
Cisplatin 266 | 129 0.51 (0.39-0.68)
HÓA CHẤT
Carboplatin 199 | 102 0.61 (0.44-0.83)
Cisplatin 8 | 5
+ carboplatin
0 0.5 1 1.5 2

Ưu thế Durvalumab Ưu thế giả dược

- Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al; PACIFIC Investigators. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non-small-cell lung cancer. N Engl J
Med. 2017;377(20):1919-1929.
Kết quả nghiên cứu PACIFIC
Tỉ lệ đáp khách quan- ORR
Confirmed Objective Response

30 Durvalumab Placebo
P<0.001 Antitumor Activity
(N=443)* (N=213)*
25 Best overall response, n (%)
Complete response 6 (1.4) 1 (0.5)
% patients (95% CI)

20 (24.28–32.89) Partial response 120 (27.1) 33 (15.5)

Stable disease 233 (52.6) 119 (55.9)
15 Progressive disease 73 (16.5) 59 (27.7)
Non-evaluable 10 (2.3) 1 (0.5)
10
(11.31–21.59)
Duration of response, months
5 Median (95% CI) NR 13.8 (6.0–NR)
28.4 16.0
0 Treatment effect, HR (95% CI) 0.43 (0.22-0.84)
Durvalumab Placebo
(N=443)* (N=213)* Ongoing response at data cutoff, %†
At 12 months 72.8 56.1
At 18 months 72.8 46.8
Treatment effect (RR [95% CI])¶:
1.78 (1.27–2.51)

*Patients with measurable disease at baseline. †Percentages calculated by Kaplan-Meier method.

BICR = blinded independent central review; NR = not reached; RR = relative risk.
DCO1 aData cutoff, February 13, 2017
1. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, Vicente D, Murakami S, Hui R, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer. New
England Journal of Medicine [Internet]. 2017 Nov 16 [cited 2018 Mar 30];377(20):1919–29. Available from: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1709937
Kết quả nghiên cứu PACIFIC – DCO1
Biến cố ngoại ý thường gặp nhất
Most Frequent AEs*

DCO1 aData cutoff, February 13, 2017

Antonia SJ et al. Supplementary online content. N Engl J Med. 2017;377:1919-1929.
Kết quả nghiên cứu PACIFIC – DCO1
Biến cố ngoại ý qua trung gian miễn dịch a,b

Adverse Eventc, n (%) Durvalumab (n=475) Placebo (n=234)

Any Graded Grade 3 or 4 Any Graded Grade 3 or 4
Bất kỳ 115 (24.2) 16 (3.4) 19 (8.1) 6 (2.6)
Pneumonitis/ Viêm phổi 51 (10.7) 8 (1.7) 16 (6.8) 6 (2.6)
không do nhiễm trùng
Suy giáp 44 (9.3) 1 (0.2) 3 (1.3) 0
Cường giáp 13 (2.7) 0 0 0
Nổi mẩn 5 (1.1) 2 (0.4) 1 (0.4) 0
Viêm da 5 (1.1) 0 0 0

• Trong số 51 bệnh nhân có tác dụng ngoại ý Pneumonitis trong khi đang điều trị Durvalumab, phần lớn sẽ hồi phục và có
thể tiếp tục điều trị 2

DCO1 aData cutoff, February 13, 2017; bReported in ≥1% of patients in either treatment group; an adverse event of special interest requiring the use of systemic steroids or other immunosuppressants,
and/or, for specific endocrine events, endocrine therapy, consistent with an immune-mediated mechanism of action, and where there is no clear alternate etiology; cComposite terms; dGrade 5
immune-mediated adverse event occurred in 4 patients (0.8%) receiving durvalumab and 3 patients (1.3%) receiving placebo.
Antonia SJ et al. Supplementary online content. N Engl J Med. 2017;377:1919-1929.
Kết quả nghiên cứu PACIFIC – DCO1
Viêm phổi và viêm phổi do xạ trị
Pneumonitis (grouped terms)/radiation pneumonitis, n Durvalumab Placebo
(%)* (N=475) (N=234)
Any grade 161 (33.9) 58 (24.8)
Grade 3/4 16 (3.4) 6 (2.6)
Grade 5 5 (1.1) 4 (1.7)
Leading to discontinuation 30 (6.3) 10 (4.3)

Safety analysis set (all-causality). *Pneumonitis/radiation pneumonitis was assessed by investigators with subsequent review and adjudication by the study sponsor.
In addition, pneumonitis, as reported in the table, is a grouped term, which includes acute interstitial pneumonitis, interstitial lung disease, pneumonitis, and pulmonary fibrosis.

 Gặp cả ở hai nhánh điều trị

 BCNY được dự trù trước sẽ gặp ở BN kết thúc hóa xạ đồng thời

DCO1 Data cutoff, February 13, 2017

1. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, Vicente D, Murakami S, Hui R, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine [Internet]. 2017 Nov 16 [cited 2018 Mar
30];377(20):1919–29. Available from: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1709937
Kết quả nghiên cứu PACIFIC – DCO1
Tổng kết tính an toàn*
Durvalumab Placebo
Adverse Events, n (%) (N=475) (N=234)

Any grade all-causality AEs 460 (96.8) 222 (94.9)

Grade 3/4 142 (29.9) 61 (26.1)
Grade 5 21 (4.4) 13 (5.6)
Leading to discontinuation 73 (15.4) 23 (9.8)

Any grade treatment-related AEs 322 (67.8) 125 (53.4)

SAEs, n (%) 136 (28.6) 53 (22.6)

Any grade Immune-mediated AEs 115 (24.2) 19 (8.1)

Grade 3/4 16 (3.4) 6 (2.6)

*Two patients randomized to placebo received at least one dose of durvalumab and were considered part of the durvalumab arm for safety
reporting.
AE = adverse event; SAE = serious adverse event.

DCO1 Data cutoff, February 13, 2017

1. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, Vicente D, Murakami S, Hui R, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer.
New England Journal of Medicine [Internet]. 2017 Nov 16 [cited 2018 Mar 30];377(20):1919–29. Available from: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1709937
.
PACIFIC đã thay đổi thực hành lâm sàng điều trị UTPKTBN giai đoạn III
không thể phẫu thuật

cCRT = concurrent chemoradiotherapy; MDT = multidisciplinary team; sCRT = sequential chemoradiotherapy

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Non-Small Cell Lung Cancer V.8.2020.
Điều trị củng cố sau hóa xạ trị đồng thời (cCRT) với Durvalumab là tiêu
chuẩn trong điều trị UTPKTBN GĐ III không thể phẫu thuật 1
CÁC PHỐI HỢP ĐIỀU TRỊ TOÀN THÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ
(*) Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư
phổi không tế bào nhỏ (ban hành kèm theo
quyết định số 4825/QĐ –BYT ngày 06/08/2018
và quyết định số 1246/QĐ-BYT ngày
04/04/2019 của Bộ trưởng bộ y tế)
1. Hướng dẫn điều trị Ung thư phổi của Bộ Y Tế: Ban hành kèm theo Quyết định số 4825/QĐ-BYT ngày 06/08/2018 và Quyết định số 1246/QĐ-BYT ngày 04/04/2019 của Bộ trưởng Bộ Y tế)
1. Hóa trị phối hợp đồng thời với xạ trị
• Cisplatin 50 mg/m2 ngày 1, 8, 29 và 36; etoposide 50 mg/m2 ngày 1-5, 29-33; phối hợp đồng thời
với xạ trị.
• Cisplatin 100 mg/m2 ngày 1 và 29; vinblastine 5 mg/m2/tuần X 5; phối hợp đồng thời với xạ trị.
• Carboplatin AUC 5 ngày 1; pemetrexed 500 mg/m2 ngày 1; chu kỳ mỗi 21 ngày X 4 chu kỳ; phối hợp
đồng thời với xạ trị (không tế bào vẩy).
• Cisplatin 75 mg/m2 ngày 1; pemetrexed 500 mg/m2 ngày 1; chu kỳ mỗi 21 ngày X 3 chu kỳ; phối
hợp đồng thời với xạ trị (không tế bào vẩy).(± duy trì thêm 4 chu kỳ pemetrexed 500 mg/m2).
• Paclitaxel 45-50 mg/m2 mỗi tuần, carboplatin AUC 2, phối hợp đồng thời với xạ trị (không tế bào
vẩy).(± duy trì thêm 2 chu kỳ paclitaxel 200 mg/m2 và carboplatin AUC 6).
2. Củng cố sau hóa-xạ trị đồng thời (giai đoạn III, không tiến triển bệnh sau 2 chu kỳ hóa-xạ trị
đồng
thời)
• Durvalumab 10 mg/kg IV mỗi 2 tuần cho đến 12 tháng.
 Bệnh nhân bắt đầu Durvalumab trong vòng 14 ngày sau cCRT giảm

58% nguy cơ tử vong so với giả dược (HR=0.42) 19

PHÂN TÍCH OS DỰA TRÊN THỜI GIAN BẮT ĐẦU SỬ DỤNG DURVALUMAB (ITT POPULATION) 19

Phân tích dưới nhóm

S u b g ro u p Bệnh
Bệnhnhân
nhân HR,
U n str a ti f ie d HR fo r D tỷ số
e ath (9nguy
5% CIcơ)

| giả dược
Durvalumab

Từ liều xạ cuối cùng < 14 days 120 | 62 0.42 (0.27-0.67)

356 | 175 0.81 (0.62-1.06)

0 0 .5 1 1 .5 2

Ưu thế Durvalumab Ưu thế giả dược

Các hướng dẫn điều trị trên thế giới khuyến cáo nên được đánh giá BN UTPKTBN
GĐ III qua hội chẩn đa chuyên khoa (MDT)
- Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al; PACIFIC Investigators. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III UTPKTBN [published online September 25, 2018]. N Engl J Med. doi:
10.1056/NEJMoa1809697
- NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Non-small cell lung cancer, version 8.2017.
https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl_blocks.pdf. Published August 3, 2017. Accessed August 27, 2018.
- Postmus PE, Kerr KM, Oudkerk M, et al; ESMO Guidelines Committee. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (UTPKTBN): ESMO
Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28(suppl 4):iv1-iv21
 Tổng kết
• Durvalumab đã chứng minh cải thiện đáng kể mPFS sau Hóa xạ : 16.8 tháng so với 5.6 tháng) Lợi ích PFS được
quan sát trên tất cả các phân nhóm đã được định trước, bất kể tình trạng PD-L1
• Lợi ích trên OS chưa từng có trước đây: 47.5 tháng vs 29.1 tháng
• Giảm tỷ lệ xuất hiện tổn thương mới
• Hồ sơ an toàn của Durvalumab tương đồng với các ICIs khác và có thể quản lý được
• Tình trạng sức khỏe và chức năng/QoL được duy trì

Durvalumab là điều trị chuẩn mới cho bệnh nhân UTPKTBN

giai đoạn III, không thể phẫu thuật và chưa tiến triển sau kết thúc hóa xạ đồng thời

Data cutoff: 20 March 2020 (median follow up, 34.2 tháng [range, 0.2–64.9]). BICR, blinded independent central review; CI, confidence interval; HR, hazard ratio; ITT, intent-to-treat; PFS, progression-free survival.
1. Antonia SJ, et al. New Engl J Med 2017;377:1919–29.
Xin trân trọng cám ơn
đã luôn cùng đồng hành cùng bệnh nhân Ung thư phổi !
Xin chân thành cám ơn!