KỸ THUẬT LÀM GIẢM VÀ PHÂN

ĐOẠN KÍCH THƯỚC TIỂU PHÂN

KỸ THUẬT LÀM GIẢM VÀ PHÂN ĐOẠN KÍCH THƯỚC TIỂU PHÂN

Mục tiêu:

1. Trình bày được vai trò của quá trình làm nhỏ kích thước và
phân đoạn kích thước tiểu phân trong sản xuất thuốc.

2. Trình bày được các kỹ thuật và thiết bị làm nhỏ kích thước
tiểu phân

3. Trình bày được các kỹ thuật và thiết bị sử dụng để phân
đoạn kích thước tiểu phân ứng dụng trong sản xuất.
 VAI TRÒ CỦA YẾU TỐ KÍCH THƯỚC TIỂU PHÂN TRONG CNDP

Vai trò:
 Giảm kích thước tiểu phân hoạt chất làm tăng tốc độ hòa tan
 Làm cho quá trình trộn hỗn hợp thuận lợi hơn
 Giúp thu được viên có hình thức đẹp hơn
Kích thước tiểu phân quá nhỏ gây nhược điểm:
- Giảm độ bền hoạt chất do tăng tiếp xúc với môi trường
- Tiểu phân bị tập kết
KỸ THUẬT LÀM GIẢM VÀ PHÂN ĐOẠN KÍCH THƯỚC TIỂU PHÂN

Xay là một quá trình cơ học làm giảm kích thước các hạt
rắn. Những thuật ngữ khác nhau: (đập, giã, phân tán, xay,
nghiền, tán mịn) được sử dụng đồng nghĩa với quá trình, thiết
bị xay sản phẩm. Máy xay được phân loại theo kích thước sản
phẩm được xay: xay thô, xay trung bình, xay mịn.
Ví dụ: Cỡ hạt được xay
Xay thô:  840mm
Xay trung bình: 74 ÷ 840mm
Xay mịn: ≤ 74mm
 CÁC KỸ THUẬT LÀM GIẢM KÍCH THƯỚC TIỂU PHÂN

Phương pháp kết tủa khi thay đổi dung môi

- Phương pháp từ dưới lên (bottom up): sx nguyên liệu, ngl siêu
mịn.
- Nguyên tắc: hòa tan dược chất vào dm; thêm dm khác đồng
tan nhưng không hòa tan dược chất  dược chất sẽ kết tủa
- Kích thước phụ thuộc:
- Thành phần và nồng độ dung dịch
- Tốc độ thêm dung môi thứ hai
- Tốc độ khuấy trộn
- Nhiệt độ
 PHƯƠNG PHÁP DÙNG LỰC CƠ HỌC

Đặc điểm của quá trình:

- Quá trình tác động một lực cơ học vào khối chất rắn  các

tiểu phân: quá trình xay và nghiền

- Các yếu tố tác động:

- Khi lực tác động thấp: biến dạng đàn hồi

- Khi tăng lức tác động: biến dạng dẻo
- Khi tăng đến giới hạn: bị gãy vỡ
- Phân loại theo thể chất của vật liệu cần xay:
- Xay khô
- Xay ướt
- Khả năng nhiễm bẩn do mài mòn thiết bị
- Phương pháp tác động lực: lực nén ép, lực cắt, lực mài mòn
 PHƯƠNG PHÁP DÙNG LỰC CƠ HỌC

Các loại thiết bị:

- Thiết bị nghiền kiểu chày - cối

- Chủ yếu là lực nén ép, một phần là lực mài mòn và lực chia cắt
- Phần lớn là thiết bị gián đoạn
Thanh vét

Chày

Cối
 PHƯƠNG PHÁP DÙNG LỰC CƠ HỌC
- Thiết bị nghiền bi: nghiền mịn, có một số ưu điểm:
- Nghiền được bột mịn
- Thiết bị kín: nghiền khô, nghiền ướt, nghiền trong mt khí trơ.

- Duy trì trạng thái vô khuẩn của nguyên liệu.

Nhược điểm: thời gian nghiền kéo dài  tạp chất

Các lực tác động:
-Tại tốc độ thấp: lực mài mòn
-Tốc độ cao hơn: lực va chạm (lực nén)
-Tốc độ quá cao: H giảm: do lực ly tâm
 PHƯƠNG PHÁP DÙNG LỰC CƠ HỌC

- Thiết bị phun sấy: phun một dung dịch hoặc hỗn dịch các
nguyên liệu dưới dạng sương mù hoặc nhỏ giọt để bốc hơi
trong luồng không khí nóng  tiểu phân hình cầu
- Kích thước tiểu phân: phụ thuộc vòi phun, tốc độ phun và nồng độ
dung dịch (hỗn dịch)
- Thiết bị
PHƯƠNG PHÁP DÙNG MÁY SIÊU ÂM
PHƯƠNG PHÁP DÙNG MÁY SIÊU ÂM

Trước khi SA Sau khi SA

KỸ THUẬT PHÂN ĐOẠN KÍCH THƯỚC TIỂU PHÂN
 Dùng máy rây rung có các lưới rây với kích thước khác nhau:
ĐÁNH GIÁ KÍCH THƯỚC VÀ PHÂN BỐ KÍCH THƯỚC TIỂU PHÂN

Liên quan nhiều đến khả năng hòa tan và phân tán, độ trơn
chảy, khả năng trộn đều.
Phương pháp đánh giá kích thước và phân bố kth’c:
- Dùng lưới rây: có kích thước khác nhau, có các nhược điểm:
- Tp > 50 µm
- Khó đối với các tiểu phân tích điện
- Kích thước lưới rây khó đồng nhất, đk rung lắc
- Hình dạng tiểu phân (hình kim)
- Dùng kính hiển vi: kth’c 1-100µm, KHV điện tử quét: <1µm
ĐÁNH GIÁ KÍCH THƯỚC VÀ PHÂN BỐ KÍCH THƯỚC TIỂU PHÂN

Phương pháp đánh giá kích thước và phân bố kth’c:
- Dựa vào tốc độ sa lắng: theo định luật Stoke:
g (d s  d1 )r 2
v
18
- v: tốc độ sa lắng (m/s);
- ds, d1: khối lượng riêng của tp hoặc dm (kg/m3)
- r: đường kính tiểu phân (m);
- : độ nhớt của mt (kg/m.s); g(m/s2)
- Đếm trực tiếp các tiểu phân:
- cỡ nanomet;
- theo độ dẫn điện hoặc đo sự cản quan
ĐÁNH GIÁ KÍCH THƯỚC VÀ PHÂN BỐ KÍCH THƯỚC TIỂU PHÂN

Cỡ rây theo tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam

Cỡ mắt rây Đường kính sợi
Số rây
(mm) (mm)
2000 2,000 0,900
710 0,710 0,450
500 0,500 0,315
355 0,355 0,224
250 0,250 0,160
212 0,212 0,140
180 0,180 0,125
150 0,150 0,100
125 0,125 0,090
90 0,090 0,053
75 0,075 0,050
45 0,045 0,032
ĐÁNH GIÁ KÍCH THƯỚC VÀ PHÂN BỐ KÍCH THƯỚC TIỂU PHÂN

Cỡ rây tiêu chuẩn

Cỡ mắt rây
Số
mm mm
2 9,52 9520

4 4,76 4760
Phân loại theo tiêu chuẩn
8 2,38 2380
của USP gọi là mesh, trong
đó đặc trưng bằng số lỗ lưới 10 2,00 2000
trên chiều dài 1 inch. Ví dụ: 20 0,84 840
200 lỗ/1 inch nghĩa là 200 30 0,59 590
mesh 40 0,42 420
50 0,297 297
60 0,250 250
70 0,210 210
80 0,177 177
100 0,149 149
120 0,125 125
200 0,074 74
ĐÁNH GIÁ KÍCH THƯỚC VÀ PHÂN BỐ KÍCH THƯỚC TIỂU PHÂN

Hiệu suất rây

Từ số lượng hạt qua rây với lượng hạt có thể lọt qua rây ta gọi là hiệu suất
rây, biểu diễn bằng %.

G – khối lượng vật liệu ban đầu cho vào rây, kg.
G1– khối lượng sản phẩm dưới rây, kg.
a – lượng hạt có thể lọt qua rây lúc ban đầu, %.
E– Hiệu suất rây (%) tính theo công thức tùy thuộc kiểu và cấu tạo rây, hiệu
suất thường thay đổi khoảng 60 – 75%, tối đa 90%.
Những yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất rây:
1. Hình dạng và kích thước lỗ rây, hình dạng vật liệu.
2. Bề dày lớp vật liệu trên rây.
3. Độ ẩm vật liệu.
4. Vận tốc và đặc trưng vật liệu trên rây.
ĐÁNH GIÁ KÍCH THƯỚC VÀ PHÂN BỐ KÍCH THƯỚC TIỂU PHÂN
ĐÁNH GIÁ KÍCH THƯỚC VÀ PHÂN BỐ KÍCH THƯỚC TIỂU PHÂN

- Đánh giá KTTP và phân bố KTTP

Đây là các thông số quan trọng trong kiểm tra sự phù hợp của
kích cỡ tiểu phân với đường đưa thuốc vào cơ thể và kiểm tra độ
ổn định của chế phẩm. Chính vì thế các thông số này luôn được
xem xét trong quá trình bào chế, sản xuất và bảo quản.
• Thiết bị đo: Zetasizer ZS 90.
ĐÁNH GIÁ KÍCH THƯỚC VÀ PHÂN BỐ KÍCH THƯỚC TIỂU PHÂN

- Đánh giá KTTP và phân bố KTTP

• Tiến hành: Mẫu thử được pha loãng 50- 100 lần với nước
tinh khiết đã lọc qua màng cellulose acetat 0,2 µm đem đo
KTTP. Thiết bị cũng cho giá trị về chỉ số đa phân tán PDI
của hệ.
• Đánh giá kết quả: Zaverage, PDI. Trong đó, chỉ số Zaverage
(đơn vị đo “d.nm”: số nanomet đường kính tiểu phân) gần
tương đương với KTTP trung bình của mẫu khi giá trị PDI
nhỏ và dùng để so sánh về kích thước giữa các mẫu
liposome khác nhau. Khi PDI lớn (> 0,5) thì chỉ số Zaverage
không có ý nghĩa, dựa vào vị trí của các peak trên đồ thị
phân bố KTTP để so sánh kích thước giữa các mẫu.