Semaglutide

JUN. 2024
• Product description Highlights
• The need
• Intended use
• The market
• Major Competitors at the time of development
• Clinical trials in a primary indication
• Key issues to overcome before approval
• Fundamental relevant guidelines for the chosen regulatory path
• Regulatory process by one of the regulatory agencies
• Method of production and use
• Specific challenges, issues, and difficulties
• Post-Marketing Surveillance (PMS) Studies, if relevant
• References and data sources
‫‪• Product description‬‬ ‫‪.1‬מהות התרופה‪:‬‬
‫‪ .1‬אנלוג סינתטי של )‪ GLP-1 (Glucagon-like peptide-1‬עם פעילות ארוכת טווח‬
‫‪ .2‬פפטיד בעל ‪ 31‬חומצות אמינו עם שינויים מבניים להארכת זמן מחצית החיים‬
‫‪.2‬שמות מסחריים ושימושים‪:‬‬
‫‪ :™Wegovy .1‬לטיפול בהשמנת יתר‬
‫‪ :®Ozempic .2‬לטיפול בסוכרת סוג ‪2‬‬
‫‪ :®Rybelsus .3‬גרסה פומית לטיפול בסוכרת סוג ‪2‬‬
‫‪.3‬מינונים ואופן מתן‪:‬‬
‫‪: ™Wegovy .1‬‬
‫‪ .1‬מינון מטרה‪ 2.4 :‬מ"ג פעם בשבוע (זריקה תת‪-‬עורית)‬
‫‪ .2‬מינוני טיטרציה‪ 0.25 :‬מ"ג‪ 0.5 ,‬מ"ג‪ 1.0 ,‬מ"ג‪ 1.7 ,‬מ"ג‬
‫‪ Ozempic®: 0.25 .2‬מ"ג‪ 0.5 ,‬מ"ג‪ 1.0 ,‬מ"ג‪ 2.0 ,‬מ"ג פעם בשבוע (זריקה תת‪-‬עורית)‬
‫‪ Rybelsus®: 3 .3‬מ"ג‪ 7 ,‬מ"ג‪ 14 ,‬מ"ג פעם ביום (טבליות)‬
‫‪.4‬מנגנון פעולה‪:‬‬
‫‪ .1‬קשירה סלקטיבית לקולטן ‪GLP-1‬‬
‫‪ .2‬הפחתת תיאבון והגברת תחושת שובע‬
‫‪ .3‬פעולה על מרכזי רעב ושובע במוח (היפותלמוס‪ ,‬גזע המוח)‬
‫‪ .4‬השפעה עקיפה דרך עצב הואגוס‬
‫‪.5‬השפעות מטבוליות‪:‬‬
‫‪ .1‬הגברת הפרשת אינסולין תלוית גלוקוז‬
‫‪ .2‬הפחתת הפרשת גלוקגון‬
‫‪ .3‬האטת התרוקנות הקיבה‬
‫‪.6‬יתרונות‪:‬‬
‫‪ .1‬יעילות גבוהה בהפחתת משקל בהשוואה לתרופות קודמות ממשפחת ה‪GLP-1 RAs-‬‬
‫‪ .2‬מינון שבועי (‪ )®Wegovy™, Ozempic‬המשפר היענות לטיפול‬
‫‪.7‬יצרן‪Novo Nordisk :‬‬
‫‪• The need‬‬ ‫הצורך בסמגלוטיד‬

‫‪ .1‬מגפת ההשמנה העולמית‪:‬‬

‫‪ 59% -‬מהמבוגרים ו‪ 29%-‬מהילדים באירופה סובלים מעודף משקל או השמנת יתר‬
‫‪ -‬השמנת יתר היא גורם מוביל לתמותה ונכות באירופה‬
‫‪ .2‬השלכות בריאותיות של השמנת יתר‪:‬‬
‫‪ -‬מעל ‪ 200‬סיבוכים רפואיים קשורים להשמנת יתר‬
‫‪ -‬סיכון מוגבר ל‪ :‬סוכרת סוג ‪ , 2‬מחלות לב וכלי דם‪ ,‬יתר לחץ דם‪ ,‬שבץ מוחי‪ ,‬סוגי סרטן מסוימים‪ ,‬דום נשימה בשינה‪ ,‬בעיות אורתופדיות‬
‫‪ .3‬השפעה על איכות חיים‪:‬‬
‫‪ -‬ירידה משמעותית באיכות החיים‪ ,‬קיצור תוחלת החיים בעד ‪ 10‬שנים‬
‫‪ .4‬נטל כלכלי‪:‬‬
‫‪ -‬עלות שנתית מוערכת של ‪ 990‬מיליארד דולר למערכות הבריאות בעולם‪ 13.2% ,‬מסך ההוצאה על בריאות‬
‫‪ .5‬מגבלות טיפולים קיימים‪:‬‬
‫‪ -‬יעילות מוגבלת של טיפולים התנהגותיים ותרופתיים קודמים‪ ,‬קושי בשמירה על ירידה במשקל לאורך זמן‪ ,‬תופעות לוואי משמעותיות בחלק מהטיפולים‬
‫התרופתיים הקיימים‬
‫‪ .6‬הצורך בטיפול חדשני‪:‬‬
‫‪ -‬טיפול יעיל להפחתת משקל משמעותית (מעל ‪ 10%‬ממשקל הגוף)‬
‫‪ -‬טיפול בטוח עם פרופיל תופעות לוואי נסבל‬
‫‪ -‬אפשרות לשיפור או היפוך של מחלות נלוות להשמנת יתר‬
‫‪ -‬טיפול שניתן לשימוש לטווח ארוך‬
‫‪ .7‬פוטנציאל לשיפור בריאות הציבור‪:‬‬
‫‪ -‬הפחתת שיעורי התחלואה והתמותה הקשורים להשמנת יתר‬
‫‪ -‬הקטנת העומס על מערכות הבריאות‬
‫‪ -‬שיפור איכות החיים ופרודוקטיביות של אוכלוסיות רחבות‬
‫‪• Intended use‬‬ ‫השימוש המיועד של סמגלוטיד‬

‫‪ .1‬אוכלוסיית היעד‪ :‬מבוגרים עם ‪ BMI ≥ 30 kg/m²‬או ‪ BMI ≥ 27 kg/m²‬עם לפחות מחלה נלווית אחת הקשורה למשקל; מתבגרים (גיל ‪ )+12‬עם ‪BMI‬‬
‫בפרסנטיל ‪ +95‬לגיל ומין‪.‬‬

‫‪ .2‬מטרות הטיפול‪ :‬הפחתת משקל משמעותית (>‪ 5%‬ממשקל הגוף)‪ ,‬שמירה על המשקל שהופחת‪ ,‬שיפור במחלות נלוות‪.‬‬

‫‪ .3‬אופן השימוש‪ :‬זריקה תת‪-‬עורית שבועית‪ ,‬מינון התחלתי ‪ 0.25‬מ"ג עם העלאה הדרגתית ל‪ 2.4-‬מ"ג‪ ,‬טיטרציה על פני ‪ 16-20‬שבועות‪.‬‬

‫‪ .4‬שילוב עם אמצעים נוספים‪ :‬דיאטה מופחתת קלוריות‪ ,‬הגברת פעילות גופנית‪.‬‬

‫‪ .5‬משך הטיפול‪ :‬ארוך טווח לניהול כרוני של המשקל‪ ,‬המשך כל עוד יש תועלת קלינית וסבילות טובה‪.‬‬

‫‪ .6‬מצבים רפואיים נלווים שעשויים להשתפר‪ :‬סוכרת סוג ‪ 2‬או טרום‪-‬סוכרת‪ ,‬יתר לחץ דם‪ ,‬דיסליפידמיה‪ ,‬דום נשימה בשינה‪ ,‬מחלות קרדיווסקולריות‪.‬‬

‫‪ .7‬ניטור והערכה‪ :‬מעקב אחר ירידה במשקל‪ ,‬בדיקת שיפור במדדים מטבוליים‪ ,‬הערכת שיפור באיכות חיים‪.‬‬

‫‪ .8‬התוויות נגד עיקריות‪ :‬היסטוריה של סרטן בלוטת התריס המדולרי‪ ,‬תסמונת ‪ ,MEN 2‬היריון‪.‬‬
‫‪• The market‬‬
‫‪.1‬גודל השוק‪ :‬כ‪ 650-‬מיליון מבוגרים עם השמנת יתר בעולם (‪ ,)2016‬צפי לעלייה ל‪ 1-‬מיליארד עד ‪.2030‬‬

‫‪.2‬שווי שוק‪ :‬שוק תרופות להשמנת יתר מוערך ב‪ 2.4-‬מיליארד דולר (‪ ,)2022‬צפוי לגדול ל‪ 54-‬מיליארד דולר עד ‪.2030‬‬

‫‪.3‬שווקים עיקריים‪ :‬ארה"ב (‪ 42%‬מהמבוגרים עם השמנת יתר)‪ ,‬אירופה (‪ ,)23%‬סין‪ ,‬יפן‪.‬‬

‫‪.4‬מגמות שוק‪ :‬עלייה בשיעורי השמנת יתר‪ ,‬מודעות גוברת לסיכוני בריאות‪ ,‬ביקוש לטיפולים יעילים ובטוחים‪.‬‬

‫‪ .5‬פלחי שוק‪ :‬מבוגרים עם השמנת יתר‪ ,‬מבוגרים עם עודף משקל ומחלות נלוות‪ ,‬מתבגרים עם השמנת יתר‪.‬‬

‫‪.6‬ערוצי הפצה‪ :‬מרשם רפואי‪ ,‬מרפאות השמנה‪ ,‬אנדוקרינולוגים‪ ,‬רופאי משפחה‪.‬‬

‫‪ .7‬מימון וכיסוי ביטוחי‪ :‬משתנה בין מדינות‪ ,‬מגמה של הגדלת הכיסוי עקב הכרה בהשמנה כמחלה כרונית‪.‬‬

‫‪ .8‬אתגרי שוק‪ :‬תחרות מתרופות חדשות‪ ,‬עלות גבוהה‪ ,‬צורך בשימוש ארוך‪-‬טווח‪ ,‬סטיגמה חברתית‪.‬‬

‫‪ .9‬הזדמנויות‪ :‬שוק לא ממומש של מטופלים פוטנציאליים‪ ,‬אפשרות להרחבת התוויות (למשל‪ ,‬מניעת סוכרת)‪.‬‬

‫‪.10‬רגולציה‪ :‬אישורי ‪ FDA, EMA‬לשימוש במבוגרים ומתבגרים‪ ,‬הנחיות קליניות מתעדכנות לטיפול בהשמנת יתר‪.‬‬
‫‪• Major Competitors at the time of‬‬
‫‪development‬‬ ‫מתחרים עיקריים של סמגלוטיד (‪)™Wegovy‬‬

‫‪ :GLP-1 RAs .1‬לירגלוטיד (‪ 3.0 ,)Saxenda®, Novo Nordisk‬מ"ג יומי‪ ,‬אושר ב‪ ,2014-‬ירידה ממוצעת במשקל ‪.5-10%‬‬

‫‪ .2‬פנטרמין‪-‬טופיראמט (‪ :)Qsymia®, VIVUS‬שילוב תרופות‪ ,‬אושר ב‪ ,2012-‬ירידה ממוצעת במשקל ‪.6.7-8.9%‬‬

‫‪ .3‬נלטרקסון‪-‬בופרופיון (‪ :)Contrave®, Currax‬שילוב תרופות‪ ,‬אושר ב‪ ,2014-‬ירידה ממוצעת במשקל ‪.4-5%‬‬

‫‪ .4‬אורליסטאט (‪ :)Xenical®, Roche‬מעכב ליפאז‪ ,‬אושר ב‪ ,1999-‬ירידה ממוצעת במשקל ‪.2.9-3.4%‬‬

‫‪ .5‬פנטרמין (‪ :)Adipex-P®, Teva‬אמפטמין‪ ,‬לשימוש קצר טווח‪ ,‬אושר ב‪ ,1959-‬ירידה ממוצעת במשקל ‪ 3.6‬ק"ג על פני ‪ 12‬שבועות‪.‬‬

‫‪ .6‬לורקסרין (‪ :)Belviq®, Eisai‬אנטגוניסט סרוטונין‪ ,‬אושר ב‪ ,2012-‬הוסר ב‪ 2020-‬עקב סיכוני סרטן‪ ,‬ירידה ממוצעת במשקל ‪.3-3.7%‬‬

‫‪ .7‬ניתוחים בריאטריים‪ :‬מעקף קיבה‪ ,‬שרוול קיבה‪ ,‬ירידה ממוצעת במשקל ‪ 20-35%‬לאחר שנה‪.‬‬

‫‪ .8‬תרופות לסוכרת עם השפעה על משקל‪ :‬מטפורמין‪ ,‬מעכבי ‪( SGLT2‬למשל‪ ,‬אמפגליפלוזין)‪.‬‬

‫‪ .9‬תרופות בפיתוח‪ :‬טירזפטיד (‪ ,)Eli Lilly‬קגרילינטיד (‪ ,)Novo Nordisk‬סטמלנוטיד (‪.)Rhythm Pharmaceuticals‬‬

‫‪ .10‬גישות לא תרופתיות‪ :‬תוכניות דיאטה מסחריות‪ ,‬מכשירים רפואיים (למשל‪ ,‬בלונים תוך‪-‬קיבתיים)‪.‬‬

‫יתרונות סמגלוטיד‪ :‬יעילות גבוהה יותר (‪ 15-17%‬ירידה במשקל)‪ ,‬מינון שבועי‪ ,‬פרופיל בטיחות משופר‪.‬‬
‫‪• Clinical trials in a primary indication‬‬
‫ניסויים קליניים באינדיקציה העיקרית ‪ -‬ניסויים קליניים עיקריים של סמגלוטיד‬

‫‪ .1‬תוכנית )‪:STEP (Semaglutide Treatment Effect in People with obesity‬‬

‫‪ :STEP 1 (NCT03548935) -‬השמנת יתר ללא סוכרת‪ n=1961, 68 ,‬שבועות‬
‫‪ :STEP 2 (NCT03552757) -‬השמנת יתר עם סוכרת סוג ‪ n=1210, 68 ,2‬שבועות‬
‫‪ :STEP 3 (NCT03611582) -‬השמנת יתר ‪ +‬טיפול התנהגותי אינטנסיבי‪ n=611, 68 ,‬שבועות‬
‫‪ :STEP 4 (NCT03548987) -‬שמירה על משקל לאחר ירידה‪ n=902, 68 ,‬שבועות‬
‫‪ :STEP 5 (NCT03693430) -‬טיפול ארוך טווח (‪ 2‬שנים)‪n=304 ,‬‬
‫‪ :STEP 6 (NCT03811574) -‬אוכלוסייה אסיאתית‪ n=401, 68 ,‬שבועות‬
‫‪ :STEP 8 (NCT04074161) -‬השוואה ללירגלוטיד‪ n=338, 68 ,‬שבועות‬

‫‪ .2‬תוצאות עיקריות‪:‬‬
‫‪ :STEP 1 -‬ירידה ממוצעת במשקל ‪ vs 2.4% 14.9%‬בפלצבו‬
‫‪ :STEP 2 -‬ירידה ממוצעת במשקל ‪ vs 3.4% 9.6%‬בפלצבו‬
‫‪ :STEP 3 -‬ירידה ממוצעת במשקל ‪ vs 5.7% 16.0%‬בפלצבו‬
‫‪ :STEP 4 -‬ירידה נוספת של ‪ vs 7.9%‬עלייה של ‪ 6.9%‬בפלצבו‬
‫‪ :STEP 5 -‬ירידה ממוצעת במשקל ‪ vs 2.6% 15.2%‬בפלצבו לאחר שנתיים‬
‫‪ :STEP 8 -‬ירידה ממוצעת במשקל ‪ vs 6.4% 15.8%‬בלירגלוטיד‬

‫‪ .3‬נקודות סיום משניות‪ :‬שיפור בלחץ דם‪ ,‬רמות שומנים בדם‪ ,‬רמות סוכר‪ ,‬איכות חיים‬

‫‪ .4‬בטיחות‪ :‬תופעות לוואי בעיקר במערכת העיכול‪ ,‬בדרך כלל קלות עד בינוניות וחולפות‬

‫‪ .5‬ניסויים נוספים‪:‬‬
‫‪ :STEP TEENS (NCT04102189) -‬יעילות ובטיחות במתבגרים‬
‫‪ :SELECT (NCT03574597) -‬השפעה על תוצאים קרדיווסקולריים‪n=17,500 ,‬‬

‫‪ .6‬השוואה למתחרים‪ :‬יעילות גבוהה יותר בהשוואה לתרופות קיימות להשמנת יתר‬
‫‪• Key issues to overcome before approval‬‬
‫אתגרים מרכזיים בפיתוח ואישור סמגלוטיד‬

‫‪ .1‬יעילות‪ :‬הוכחת ירידה משמעותית במשקל (>‪ vs )5%‬פלצבו וטיפולים קיימים‪.‬‬

‫‪ .2‬בטיחות‪ :‬הערכת סיכונים ארוכי טווח‪ ,‬כולל סיכון לסרטן בלוטת התריס והשפעות קרדיווסקולריות‪.‬‬

‫‪ .3‬תופעות לוואי‪ :‬ניהול ומזעור תופעות במערכת העיכול (בחילות‪ ,‬הקאות‪ ,‬שלשולים)‪.‬‬

‫‪ .4‬אופטימיזציה‪ :‬מינון (‪ 2.4‬מ"ג שבועי)‪ ,‬נוסחה יציבה‪ ,‬מערכת הזרקה נוחה‪.‬‬

‫‪ .5‬עלות‪ :‬אופטימיזציה של תהליך הייצור‪.‬‬

‫‪ .6‬רגולציה‪ :‬עמידה בדרישות ‪ FDA‬ו‪ EMA-‬לאישור תרופות להשמנת יתר‪.‬‬

‫‪ .7‬אתיקה ותפיסה ציבורית‪ :‬התמודדות עם חששות לגבי שימוש בתרופות להשמנת יתר‪.‬‬

‫‪ .8‬מגוון אוכלוסיות‪ :‬הוכחת יעילות ובטיחות במגוון קבוצות אתניות וגילאים‪.‬‬

‫‪ .9‬אינטראקציות תרופתיות‪ :‬בחינת השפעות על ספיגה ומטבוליזם של תרופות אחרות‪.‬‬

‫‪ .10‬איכות חיים ויעילות ארוכת טווח‪ :‬הוכחת שיפור מעבר לירידה במשקל ושמירה על תוצאות‪.‬‬
‫‪• Fundamental relevant guidelines for the‬‬
‫‪chosen regulatory path‬‬
‫הנחיות רגולטוריות מרכזיות לאישור סמגלוטיד‬

‫‪ ,2007( "FDA: "Guidance for Industry Developing Products for Weight Management.1‬עודכן ב‪)2020-‬‬
‫‪ .1‬דרישת יעילות‪ :‬ירידה במשקל ≥‪ 5%‬מעל פלצבו‬
‫‪ .2‬משך ניסויים‪ :‬לפחות ‪ 52‬שבועות‬
‫‪ .3‬אוכלוסיית יעד‪ BMI ≥30 kg/m² :‬או ≥‪ kg/m² 27‬עם גורמי סיכון‬

‫‪EMA: "Guideline on clinical evaluation of medicinal products used in weight management" (2016).2‬‬
‫‪ .1‬דרישות יעילות דומות ל‪FDA-‬‬
‫‪ .2‬דגש על הערכת תועלת‪-‬סיכון ארוכת טווח‬
‫‪ .3‬הנחיות ספציפיות לאוכלוסיות מיוחדות (למשל‪ ,‬קשישים)‬
‫‪ :ICH E6 (R2).3‬הנחיות לניהול ניסויים קליניים ואיכות הנתונים‬
‫‪ :ICH E9.4‬עקרונות סטטיסטיים לניסויים קליניים‬
‫‪ :ICH E14.5‬הערכת הארכת מקטע ‪ QT/QTc‬בניסויים קליניים‬
‫‪.6‬הנחיות ‪ FDA/EMA‬לבטיחות קרדיווסקולרית בתרופות לסוכרת והשמנת יתר‬
‫‪.7‬הנחיות ‪ FDA/EMA‬לניהול סיכונים לאחר שיווק (‪)REMS/RMP‬‬
‫‪.8‬הנחיות )‪ GMP (Good Manufacturing Practices‬לייצור תרופות‬
‫‪.9‬הנחיות ‪ :ICH M4‬מבנה ותוכן של )‪Common Technical Document (CTD‬‬
‫‪.10‬הנחיות אתיות‪ :‬הצהרת הלסינקי‪ ICH E6 ,‬לניהול אתי של ניסויים קליניים‬
‫‪• Regulatory process by one of the‬‬
‫‪regulatory agencies‬‬
‫תהליך אישור סמגלוטיד‬
‫‪.1‬הגשת )‪:IND (Investigational New Drug Application‬‬
‫‪ .1‬הגשת נתוני מחקרים פרה‪-‬קליניים ותכנון ניסויים קליניים‬
‫‪ .2‬אישור ה‪ FDA-‬להתחיל ניסויים בבני אדם‬
‫‪.2‬ניסויים קליניים‪:‬‬
‫‪ .1‬שלב ‪ :I‬בטיחות ופרמקוקינטיקה בקבוצה קטנה של מתנדבים בריאים‬
‫‪ .2‬שלב ‪ :II‬בדיקת יעילות ומינון אופטימלי בקבוצה גדולה יותר‬
‫‪ .3‬שלב ‪ :III‬ניסויים מקיפים להוכחת יעילות ובטיחות (תוכנית ‪)STEP‬‬
‫‪.3‬פגישות עם ה‪:FDA-‬‬
‫‪ .1‬פגישות ייעוץ לאורך תהליך הפיתוח‬
‫‪ .2‬דיון בתוצאות הביניים ותכנון המשך המחקר‬
‫‪.4‬הגשת )‪:NDA (New Drug Application‬‬
‫‪ .1‬הגשת כל הנתונים מהניסויים הקליניים ומחקרי הבטיחות‬
‫‪ .2‬תיאור מפורט של תהליך הייצור ובקרת האיכות‬
‫‪.5‬סקירת ה‪:FDA-‬‬
‫‪ .1‬בחינה מעמיקה של כל הנתונים על ידי צוות מומחים‬
‫‪ .2‬שאלות ובקשות למידע נוסף מהחברה‬
‫‪.6‬ועדה מייעצת‪:‬‬
‫‪ .1‬כינוס ועדת מומחים חיצונית לדיון בבטיחות ויעילות התרופה‬
‫‪ .2‬המלצה לאישור או דחייה‬
‫‪.7‬החלטת ה‪:FDA-‬‬
‫‪ .1‬אישור‪ ,‬דחייה‪ ,‬או בקשה למידע נוסף‬
‫‪ .2‬קביעת תנאים לאישור (כגון מחקרי המשך)‬
‫‪.8‬תיוג ואריזה‪:‬‬
‫‪ .1‬אישור התוויות והאזהרות על האריזה‬
‫‪ .2‬הנחיות לשימוש נכון בתרופה‬
‫‪.9‬תוכנית ניהול סיכונים לאחר שיווק (‪:)REMS‬‬
‫‪ .1‬תכנון מעקב ארוך טווח אחר בטיחות ויעילות התרופה‬
‫‪.10‬אישור סופי ושיווק‪:‬‬
‫‪ .1‬מתן אישור רשמי לשיווק ‪ ™Wegovy‬בארה"ב (יוני ‪)2021‬‬
‫‪• Method of production and use‬‬
‫ייצור ושימוש בסמגלוטיד‬
‫‪.1‬ייצור‪:‬‬
‫‪ .1‬סינתזה כימית של פפטיד באמצעות טכנולוגיית רקומבינציה של ‪DNA‬‬
‫‪ .2‬ייצור בתאי שמרים (‪)Saccharomyces cerevisiae‬‬
‫‪ .3‬תהליך טיהור מורכב להבטחת ניקיון וריכוז גבוהים‬
‫‪ .4‬הוספת שרשרת חומצה שומנית ‪ C18‬לשיפור יציבות וזמן מחצית חיים‬
‫‪.2‬תצורה‪:‬‬
‫‪ .1‬תמיסה צלולה וחסרת צבע‬
‫‪ .2‬מגיע במזרקים מוכנים לשימוש במינונים שונים‬
‫‪.3‬אחסון‪:‬‬
‫‪ .1‬שמירה בקירור (‪)2-8°C‬‬
‫‪ .2‬יציבות עד ‪ 28‬ימים בטמפרטורת החדר (לא מעל ‪)30°C‬‬
‫‪.4‬מינון והעלאת מינון‪:‬‬
‫‪ .1‬התחלה ב‪ 0.25-‬מ"ג שבועית‬
‫‪ .2‬העלאה הדרגתית כל ‪ 4‬שבועות‬
‫‪ .3‬מינון מטרה‪ 2.4 :‬מ"ג שבועי‬
‫‪.5‬אופן מתן‪:‬‬
‫‪ .1‬זריקה תת‪-‬עורית פעם בשבוע‬
‫‪ .2‬אזורי הזרקה‪ :‬בטן‪ ,‬ירך‪ ,‬או חלק עליון של הזרוע‬
‫‪.6‬הוראות שימוש‪:‬‬
‫‪ .1‬הדרכת המטופל לטכניקת הזרקה נכונה‬
‫‪ .2‬רוטציה של אתרי ההזרקה‬
‫‪.7‬ניטור‪:‬‬
‫‪ .1‬מעקב אחר ירידה במשקל ותופעות לוואי‬
‫‪ .2‬התאמת מינון לפי הצורך והסבילות‬
‫‪.8‬שילוב טיפולי‪:‬‬
‫‪ .1‬שימוש יחד עם דיאטה מופחתת קלוריות ופעילות גופנית מוגברת‬
‫‪.9‬משך הטיפול‪:‬‬
‫‪ .1‬טיפול ארוך טווח לניהול כרוני של המשקל‬
‫‪ .2‬הערכה מחדש אם לא הושגה ירידה של ‪ 5%‬במשקל לאחר ‪ 12‬שבועות במינון המרבי‬
‫‪.10‬שיקולים מיוחדים‪:‬‬
‫‪ .1‬התאמת מינון במטופלים עם אי ספיקת כליות‬
‫‪ .2‬זהירות במטופלים עם מחלות לב או היסטוריה של דלקת לבלב‬
‫‪• Specific challenges, issues and difficulties‬‬
‫ייצור ושימוש בסמגלוטיד‬
‫‪.1‬ייצור‪:‬‬
‫‪ .1‬סינתזה כימית של פפטיד באמצעות טכנולוגיית רקומבינציה של ‪DNA‬‬
‫‪ .2‬ייצור בתאי שמרים (‪)Saccharomyces cerevisiae‬‬
‫‪ .3‬תהליך טיהור מורכב להבטחת ניקיון וריכוז גבוהים‬
‫‪ .4‬הוספת שרשרת חומצה שומנית ‪ C18‬לשיפור יציבות וזמן מחצית חיים‬
‫‪.2‬תצורה‪:‬‬
‫‪ .1‬תמיסה צלולה וחסרת צבע‬
‫‪ .2‬מגיע במזרקים מוכנים לשימוש במינונים שונים‬
‫‪.3‬אחסון‪:‬‬
‫‪ .1‬שמירה בקירור (‪)2-8°C‬‬
‫‪ .2‬יציבות עד ‪ 28‬ימים בטמפרטורת החדר (לא מעל ‪)30°C‬‬
‫‪.4‬מינון והעלאת מינון‪:‬‬
‫‪ .1‬התחלה ב‪ 0.25-‬מ"ג שבועית‬
‫‪ .2‬העלאה הדרגתית כל ‪ 4‬שבועות‬
‫‪ .3‬מינון מטרה‪ 2.4 :‬מ"ג שבועי‬
‫‪.5‬אופן מתן‪:‬‬
‫‪ .1‬זריקה תת‪-‬עורית פעם בשבוע‬
‫‪ .2‬אזורי הזרקה‪ :‬בטן‪ ,‬ירך‪ ,‬או חלק עליון של הזרוע‬
‫‪.6‬הוראות שימוש‪:‬‬
‫‪ .1‬הדרכת המטופל לטכניקת הזרקה נכונה‬
‫‪ .2‬רוטציה של אתרי ההזרקה‬
‫‪.7‬ניטור‪:‬‬
‫‪ .1‬מעקב אחר ירידה במשקל ותופעות לוואי‬
‫‪ .2‬התאמת מינון לפי הצורך והסבילות‬
‫‪.8‬שילוב טיפולי‪:‬‬
‫‪ .1‬שימוש יחד עם דיאטה מופחתת קלוריות ופעילות גופנית מוגברת‬
‫‪.9‬משך הטיפול‪:‬‬
‫‪ .1‬טיפול ארוך טווח לניהול כרוני של המשקל‬
‫‪ .2‬הערכה מחדש אם לא הושגה ירידה של ‪ 5%‬במשקל לאחר ‪ 12‬שבועות במינון המרבי‬
‫‪.10‬שיקולים מיוחדים‪:‬‬
‫‪ .1‬התאמת מינון במטופלים עם אי ספיקת כליות‬
‫‪ .2‬זהירות במטופלים עם מחלות לב או היסטוריה של דלקת לבלב‬
‫‪• Post-Marketing Surveillance (PMS) Studies‬‬

‫מחקרי מעקב לאחר שיווק של סמגלוטיד‬

‫‪ :SELECT (NCT03574597).1‬השפעות קרדיווסקולריות‪ 17,500 ,‬משתתפים‪ 2.5-5 ,‬שנים‬

‫‪ :STEP TEENS (NCT04102189).2‬יעילות ובטיחות במתבגרים‪ ,‬הושלם‬
‫‪ :STEP 5 (NCT03693430).3‬יעילות ובטיחות לשנתיים‪ ,‬הושלם‬
‫‪.4‬מעקב בטיחות כללי‪ :‬תופעות לוואי נדירות‪ ,‬דיווחים ספונטניים‬
‫‪.5‬השפעות על היריון‪ :‬מעקב אחר תוצאות היריון‬
‫‪.6‬אינטראקציות תרופתיות‪ :‬השפעות על תרופות אחרות‬
‫‪.7‬השפעות מטבוליות ארוכות טווח‪ :‬שינויים במדדים לאורך זמן‬
‫‪.8‬איכות חיים‪ :‬השפעות ארוכות טווח על תפקוד‬
‫‪.9‬שימוש בעולם האמיתי‪ :‬יעילות ובטיחות מחוץ לניסויים מבוקרים‬
‫‪.10‬עמידות לאורך זמן‪ :‬יעילות בשימוש ממושך‬
• References and data sources
‫מקורות ונתונים עיקריים‬
:STEP ‫ניסויים קליניים‬.1
STEP 1 (NCT03548935), NEJM 2021 .1
STEP 2 (NCT03552757), Lancet 2021 .2
STEP 3 (NCT03611582), JAMA 2021 .3
STEP 4 (NCT03548987), JAMA 2021 .4
STEP 5 (NCT03693430), Nat Med 2022 .5
:‫הנחיות רגולטוריות‬.2
FDA Guidance for Industry, 2020 .1
EMA Guideline on obesity medications, 2016 .2
:‫מאמרי סקירה‬.3
Bergmann et al., Diabetes Obes Metab 2023 .1
Lingvay et al., Lancet 2022 .2
:‫נתוני בטיחות‬.4
Novo Nordisk, Wegovy Prescribing Information, 2021 .1
:‫מחקרי מעקב‬.5
‫ פרוטוקול מחקר‬,SELECT (NCT03574597) .1
:‫נתוני שוק‬.6
World Obesity Federation, Atlas 2022 .1
:‫הודעות לעיתונות‬.7
2021 ‫ ליוני‬FDA ‫ אישור‬,Novo Nordisk .1
:‫מאגרי מידע‬.8
ClinicalTrials.gov .1
EMA/FDA websites .2
:‫מאמרים על מנגנון פעולה‬.9
Blundell et al., Diabetes Obes Metab 2017 .1
:‫נתונים על השמנת יתר‬.10
WHO Global Health Observatory .1
‫‪Challenges & Work process‬‬
‫• שעות קבלה‬
‫• התאמה בין כולם‬
‫• פערי ידע‪ ,‬גישור בין פערים קליני ההנדסי והעסקי‬
‫• למידת השפה והמושגים שהיו חדשים להם‬
‫• לחץ זמן אדיר בו אנשי הצוות עובדים במשרות תובעניות‬
 Eddie Garber MD,
MBA & MSc can.

Thank you