THẨM ĐỊNH QUI TRÌNH SẢN XUẤT

GV: Nguyễn Thị Hồng Giang

Bộ môn Bào Chế - Sản xuất thuốc
Khoa Dược – Trường Đại học Phenikaa

1
 THẨM ĐỊNH QUI TRÌNH SẢN XUẤT
Mục tiêu bài học:
1.Trình bày được khái niệm, mục đích và phân loại về
thẩm định qui trình sản xuất
2. Trình bày được các loại hình của thẩm định
3. Trình bày được mục đích của thẩm định nguyên liệu đầu
vào
4. Trình bày được thẩm định về thiết bị và dụng cụ
5. Trình bày được quá trình kiểm tra kiểm soát trong qui
trình sản xuất
6. Ứng dụng trong thẩm định QTSX của một số dạng thuốc

2
Tài liệu học tập:
1. Slide bài giảng
2. Nguyễn Ngọc Chiến (2019), “Nâng quy mô và thẩm
định một số quy trình sản xuất thuốc”, NXB Y Học

Tài liệu tham khảo:

1. Thông tư 32/2018/TT-BYT Quy định việc đăng ký
lưu hành thuốc, nguyên liệu làm thuốc
2. ASEAN Guidelines for Validation of Analytical
Procedures
3. Guidance for Industry, Process Validation:
General Principles and Practices (US-FDA,
January 2011)
3
Tài liệu tham khảo:
4. Leon Lachman et al. (1986), “pilot plant scale up
techniques”, The theory and practice of industrial
pharmacy, third 3rd.
5. James Swarbrick et al., Encyclopedia of
Pharmaceutical Technology,
6. Michael E. Aulton (2013), Pharmaceutics: The
Design and Manufacture of Medicines.
7.Robert A. Nash et al. (2003), Pharmaceutical
process Validation, edition 3rd.

4
 CẤU TRÚC BÀI
I. ĐẠI CƯƠNG
1. Lịch sử
2. Khái niệm
3. Mục đích
4. Phân loại
5. Đối tượng thẩm định
6. Thông số thẩm định
7. Loại hình thẩm định
8. Các giai đoạn của thẩm định

5
 CẤU TRÚC BÀI
II. THẨM ĐỊNH NGUYÊN LIỆU ĐẦU VÀO
1. Mục đích
2. Thẩm định nguyên liệu dược chất
3. Thẩm định nguyên liệu tá dược
III. THẨM ĐỊNH THIẾT BỊ VÀ DỤNG CỤ
1. Kiểm định trước khi sử dụng
2. Kế hoạch kiểm định
3. Đánh giá thiết bị

6
 CẤU TRÚC BÀI

IV. KIỂM SOÁT CÁC THÔNG SỐ QUI TRÌNH

1. Khái niệm
2. Một số thông số của thiết bị/qui trình sản xuất
3. Kiểm soát biến đầu ra trong quá trình sản xuất
4. Kiểm nghiệm thành phẩm
V. THẨM ĐỊNH QUI TRÌNH SẢN XUẤT DẠNG THUỐC RẮN

7
Bài giảng 1: Thẩm định qui trình sản xuất

8
 I. ĐẠI CƯƠNG
1. Lịch sử
2. Khái niệm
3. Mục đích
4. Phân loại
5. Đối tượng thẩm định
6. Thông số thẩm định
7. Loại hình thẩm định
8. Các giai đoạn của thẩm định

9
SƠ ĐỒ CÁC BƯỚC PHÁT TRIỂN SẢN PHẨM
Gibson M. (2009), Pharmaceutical preformulation and
formulation, Informa Healthcare, p. 8.

10
BỘ HỒ SƠ KỸ THUẬT CHUNG ASEAN (ACTD) VÀ CÁC HƯỚNG DẪN KỸ
THUẬT (2014), mục lục nội dung của hồ sơ xin đăng ký thuốc
11
 I. ĐẠI CƯƠNG
1. Lịch sử
- Hoa kỳ: một số thuốc (digoxin, digitoxin, prednisolon
và prednison) bị phản hồi tác dụng lâm sàng kém do
không đồng đều hàm lượng.
- Thực tế cho thấy: chất lượng thuốc không phải kiểm
tra chất lượng chỉ của thành phẩm cuối mà phải ở từng
bước trong qui trình sx.
- Trước 1962, chưa có luật về GMP và thẩm định
- Thuật ngữ thẩm định xuất hiện đầu tiên năm 1963.

12
 I. ĐẠI CƯƠNG
1. Lịch sử
- Những năm 1970, TĐQT lần đầu tiên được áp dụng
trong công nghiệp Dược phẩm Hoa kỳ và trở thành một
phần quan trọng trong cGMP.
- Sau đó, các yêu cầu về TĐQT cũng được đề cập trong
các văn bản của WHO, EU, Australia, Canada, Nhật và
các tổ chức quốc tế khác.
- Thập kỷ 1990: Bộ Y tế VN (Thứ trưởng: TS. Lê Văn
Truyền), đã đưa GMP vào Việt Nam; 2012 yêu cầu QTSX
đăng ký phải được thẩm định.

Ghi chú: TĐQT: thẩm định qui trình; QTSX: qui trình sản xuất
13
 I. ĐẠI CƯƠNG
2. Khái niệm
- TĐQT là một biện pháp nhằm đảm bảo quá trình sx có
khả năng tạo ra thành phẩm đồng nhất, ổn định về chất
lượng qua từng lô mẻ.
- TĐ là việc cung cấp chứng cứ trên hồ sơ rằng các
bước then chốt trong quá trình sx có tính đồng nhất và
có khả năng tái lặp.

14
 I. ĐẠI CƯƠNG
2. Khái niệm
- FDA (Mỹ):
+ 1987, TĐQTSX là việc thiết lập các chứng cứ bằng
văn bản ở mức độ đảm bảo cao rằng một qui trình cụ
thể liên tục sx ra một sp đáp ứng với các tiêu chuẩn và
đặc tính chất lượng định trước của sp.
+ 2008, có sự chuyển biến từ “thiết lập các chứng cứ
bằng văn bản” hướng tới các bằng chứng khoa học.

15
 I. ĐẠI CƯƠNG
2. Khái niệm
- FDA (Mỹ):
+ TĐQTSX là việc tổng hợp và đánh giá các dữ liệu từ
khâu thiết kế trong suốt quá trình sx, trong đó việc thiết lập
các bằng chứng khoa học mà một qui trình có khả năng luôn
cung cấp sp đạt chất lượng.
- ASEAN
+Thẩm định QTSX là phương thức để đảm bảo rằng QTSX
có khả năng sản xuất một cách ổn định ra sản phẩm có chất
lượng đạt yêu cầu. Nó bao gồm cả việc cung cấp các tài liệu
chứng minh những bước trọng yếu trong quy trình sản xuất
là ổn định và tái lặp. Một QTSX đã được thẩm định là một
QT đã được chứng tỏ rằng nó hoạt động theo đúng mục đích
và chức năng của nó.
16
ASEAN GUIDELINE ON SUBMISSION OF MANUFACTURING PROCESS VALIDATION DATA FOR DRUG REGISTRATION
 I. ĐẠI CƯƠNG
• Việc thẩm định phải được thực hiện và lưu hồ sơ để đảm bảo:

Nhà xưởng, khu vực phụ trợ,

DQ trang thiết bị và quy trình
được thiết kế theo đúng như
yêu cầu

Nhà xưởng, khu vực phụ trợ,

trang thiết bị đã được xây
IQ dựng và lắp đặt theo đúng tiêu
chuẩn thiết kế

Nhà xưởng, khu vực phụ trợ,

OQ trang thiết bị hoạt động theo
đúng tiêu chuẩn thiết kế

Một quy trình cụ thể sẽ liên

tục sản xuất ra một sản
PQ phẩm đáp ứng các tiêu
chuẩn và đặc tính chất lượng
định trước. 17
 I. ĐẠI CƯƠNG
3. Mục đích
- Để rà soát:
+ Thẩm định, phân tích rủi ro và những bước then chốt
trong quá trình sản xuất.
+ Những điểm cần xem xét trong quá trình thẩm định
VD: trộn khô, dập viên, tiệt trùng
+ Hoàn thành việc thẩm định và báo cáo

18
 I. ĐẠI CƯƠNG
3. Mục đích
- Nhằm khẳng định độ tin cậy, có thể lặp lại, được kiểm
soát:
+ Ít nhất 03 lô liên tiếp đầu tiên có thể lặp lại
+ Phải kiểm tra và loại trừ các sai sót trong sx
+ Nếu thay đổi phương pháp thí nghiệm, cần được
chứng minh bằng tài liệu thực nghiệm
VD: Sự sai lệch so với tài liệu, các quyết định và các lập
luận thông qua báo cáo bất thường.
+ Không nên thẩm định những quy trình không có cơ
sở khoa học
19
 I. ĐẠI CƯƠNG
3. Mục đích
- Đảm bảo chắc chắn quá trình sx tạo ra các sp theo
yêu cầu
- Đảm bảo tính ổn định của quá trình sx và thành phẩm
- Giảm thiểu sự cố trong quá trình hoạt động sx.
- Giảm thiểu hao hụt trong sx do sp bị loại bỏ ít hơn
- Tạo điều kiện cho việc kiểm tra và bảo trì hệ thống tốt
hơn
- Cho phép tất cả nhân viên có thể kiểm soát và cải
tiến quá trình.

20
 I. ĐẠI CƯƠNG
4. Đối tượng của thẩm định:
Nhà xưởng

Thiết bị

Nguyên liệu
Quá trình Sản phẩm
Môi trường

Hệ thống

Qui trình
Quan trọng nhất vì quyết định sản
phẩm có đạt tiêu chuẩn hay không?

21
 I. ĐẠI CƯƠNG
5. Phân loại thẩm định qui trình sản xuất:
Thẩm định tiên lượng/ thẩm định trước
Thẩm định đồng thời/ thẩm định tiếp
Thẩm định hồi cứu/ thẩm định lùi
Tái thẩm định/thẩm định lại
Thẩm định theo cách tiếp cận chất lượng theo thiết kế
(QbD- Quality by design)

22
ASEAN GUIDELINE ON SUBMISSION OF MANUFACTURING
PROCESS VALIDATION DATA FOR DRUG REGISTRATION 23
 I. ĐẠI CƯƠNG
5. Phân loại thẩm định qui trình sản xuất :

24
5. Phân loại thẩm định qui trình sản xuất :

5.1. Thẩm định trước (thẩm định tiên lượng-

Prospective Validation):
Khái niệm: Là việc thiết lập bằng văn bản về một
QTSX, quy trình thao tác, hệ thống, thiết bị hoặc cơ
chế dùng trong sản xuất dựa trên đề cương có trước.
Thẩm định được tiến hành trước khi sản xuất thường
quy sản phẩm thương mại.
Tiêu chí lựa chọn thẩm định: phát triển sp mới, hoặc
tiếp nhận một sp được chuyển giao từ một cơ sở
khác. Hoặc sp cũ, quy trình cũ nhưng có thay đổi lớn
về công thức, TCCL, thiết bị chính trong QTSX.

25
5. Phân loại thẩm định qui trình sản xuất :
5.1. Thẩm định trước (thẩm định tiên lượng):
Phương pháp: thực nghiệm
1/ Dự kiến các giai đoạn trọng yếu trong quy trình sản
xuất
2/ Tiến hành thực nghiệm và phân tích các yếu tố ảnh
hưởng
3/ Nếu kết quả đạt yêu cầu thì cho phép triển khai qui
trình, nếu chưa đạt thì sửa đổi/ bổ sung qui trình và thẩm
định lại
Điều kiện:
1/ Chuẩn bị trước thẩm định
2/ Thực hiện trên 3 lô liên tiếp
26
 Phát triển công thức
Chuẩn bị lập công thưc
Thiết kế công thức
Tối ưu hóa công thức
Phát triển quy trình
Thiết kế quy trình
Nhận dạng các thông số
Xác định các giới hạn
Xác định các đặc tính
Tối ưu hóa quy trình
Đánh giá quy trình
Triển khai QTSX
Nghiên cứu nâng cỡ lô
Thẩm định quy trình
Sơ đồ kế hoạch
thẩm định tiên lượng
Sản xuất thực và kiểm soát thường lệ
Đặc tính hoạt chất
Thành phẩm sản phẩm
Chỉ tiêu nguyên liệu Đánh giá ban đầu
Phương pháp phân tích về yêu cầu của
Báo cáo độ ổn định sản xuất
Sơ đồ quy trình Đánh giá hiệu
Chỉ tiêu nguyên liệu năng của sản xuất
Thông số thiết bị
Chỉ tiêu thành phẩm
Báo cáo đặc tính quy trình
Báo cáo độ ổn định Lắp đặt, sửa chữa
thiết bị và hoàn
chỉnh các yếu tố phụ
Sơ đồ quy trình
Đề cương thẩm định QTSX
Báo cáo kế hoạch thẩm
định
Dữ liệu quy trình
Dữ liệu đánh giá sản phẩm
Báo cáo độ ổn định
Hồ sơ chính sản phẩm
27
VD: Lưu đồ sản xuất viên nén theo pp tạo hạt ướt
Trộn nguyên liệu
(dược chất, tá dược)
Máy nhào trộn cao tốc

Tạo hạt
Máy nhào trộn cao tốc

Sấy khô
Máy sấy tầng sôi

Phân loại hạt

Xay/Rây

Trộn hoàn tất

(Tá dược trơn, tá dược rã)

Dập viên
28
 VD: Ma trận các yếu tố ảnh hưởng đến quy trình
bào chế viên nén theo phương pháp tạo hạt ướt
Các giá trị Độ đồng Hàm ẩm Phân bố Độ đồng Độ cứng Độ mài Độ đồng
của quy đều của kích đều hỗn mòn đều hàm
trình hỗn hợp thước hợp bột lượng
hạt

Trộn bột Vòng/p S - N W N N W

kép t S - N W N N W
Tạo hạt Tốc độ - N W W W N W
Lượng dd - M M W W W W
t
- M M W W W W

Sấy CT t0 - S - N N N N
t - S M N N N N
Rây Cỡ rây - - S W N M W
Trộn bột t - - - S M N S
hoàn tất

Dập viên Tốc độ - - - - W W W

Lực nén - - - - S S W

29
-: Không liên quan N: không ảnh hưởng W: ảnh hưởng yếu M: ảnh hưởng TB S: ảnh hưởng lớn
 Danh mục các thông số quy trình
Các bước quy trình Các thông số cần kiểm soát Phép đo đánh giá

Trộn bột kép Thời gian; Tốc độ; Mức tải Độ đồng đều bột:
Cách thêm nguyên liệu - định lượng; Tỷ trọng

Tạo hạt Mức tải Tỷ trọng

Lượng tá dược dính Năng suất
Tốc độ thêm tá dược dính
Tốc độ; Thời gian

Sấy Nhiệt độ ban đầu Tỷ trọng

Mức tải Hàm ẩm
Chương trình nhiệt độ Năng suất
Chương trình thổi khí
Thời gian sấy; Thời gian làm mát

Rây Kiểu rây; Cỡ rây; Tốc độ Phân bố kích thước hạt

Tỷ trọng biểu kiến
Tỷ trọng ở dạng thô/xốp

Trộn bột hoàn tất Mức tải; Tốc độ; Thời gian Độ đồng đều
Đặc tính trơn chảy

Dập viên Tốc độ dập; Tốc độ cấp cốm Đồng đều khối lượng, độ mài mòn
Lực nén sơ bộ; Lực nén chính Độ rã, độ cứng, độ dày
Độ hòa tan, độ đồng đều hàm lượng
30
 Các thông số cần thẩm định và kế hoạch lấy mẫu thẩm định
Giai đoạn Lượng mẫu Thông số thẩm định Yêu cầu Phương pháp

Trộn bột kép 1,5gx3 mẫu/vị trí x 10 vị trí Độ phân tán hàm lượng CV≤3% Đề cương
(theo sơ đồ)
Tạo hạt và sấy 100g/mẫu x 3 vị trí (ngẫu Phân bố kích thước Theo khảo Rây phân đoạn
nhiên, sau khi sấy) Hàm ẩm sát Sấy cân nhanh
hạt HA≤3%
Trộn hoàn tất 1,5gx3 mẫu/vị trí x 10 vị trí Độ phân tán hàm lượng CV≤3% Đề cương
(theo sơ đồ)

100g/mẫu x 3 vị trí (Đầu lô, Độ trơn chảy, kích thước Đạt TCCS TCCS
cuối lô, giữa lô) phân bố hạt, tỷ trọng

Dập viên 20v/ thời điểm (trong suốt Hình thức viên Đạt theo TCCS/ dược điển
quá trình dập viên, cứ 15-30p KLTB viên yêu cầu
lấy 1 lần) Đồng đều khối lượng KLTB±5%
10v/thời điểm (trong suốt quá Độ cứng 5-9KP TCCS
trình dập viên, lấy ở 3 thời
điểm đầu, giữa, cuối) Độ mài mòn ≤1%
Gộp mẫu viên Hàm lượng Đạt TCCS/ dược điển
Độ đồng đều hàm lượng CV≤3%
Độ hòa tan
Chỉ tiêu chất lượng khác Đạt

31
5. Phân loại thẩm định qui trình sản xuất:
5.2. Thẩm định tiếp (thẩm định đồng thời- Concurrent
Validation ):
 Khái niệm: Là việc thẩm định được tiến hành đồng thời
khi tiến hành sản xuất thương mại. Trong trường hợp các
thuốc hiếm, số lượng lô sản xuất mỗi năm dự kiến ít có
thể chấp nhận thẩm định đồng thời.
 Tiêu chí lựa chọn thẩm định:
1/ TĐ một số vấn đề để hoàn thiện một qui trình sản xuất đã được TĐ
trước. (VD: thuốc có tuổi thọ ngắn)
2/ TĐ mức độ ảnh hưởng đối với vài sự thay đổi nhỏ (ví dụ: kích thước,
hình dáng, khối lượng của viên nén)
3/ TĐ một qui trình đã được TĐ trước tại cơ sở A và được chuyển giao
cho cơ sở B
4/ Có thể kết hợp một phần với việc nghiên cứu về độ ổn định.
32
5. Phân loại thẩm định qui trình sản xuất :
5.2. Thẩm định tiếp (thẩm định đồng thời):
 Phương pháp: thực nghiệm
 Điều kiện: như TĐ trước

33
 5. Phân loại thẩm định qui trình sản xuất :
5.2. Thẩm định tiếp (thẩm định đồng thời):
• Các giai đoạn thẩm định đồng thời:
Ghi lại lý do không thực hiện quy trình thẩm định đầy đủ trong hồ
sơ trước khi lưu hành thuốc

Thực hiện tất cả các bước được quy định trong thẩm định tiên
lượng
(làm 2 lần các phép kiểm nghiệm trước khi phân phối sản phẩm)

Thực hiện kiểm tra kiểm soát chặt chẽ trong quy trình để đảm bảo
chất lượng sản phẩm

Cung cấp số liệu cho đơn vị đảm bảo chất lượng nhằm đánh giá hồ
sơ các lô đã sản xuất, kiểm soát trong quá trình và các dữ liệu kiểm
nghiệm trong từng giai đoạn để xác định các lô mẻ có khả năng
được phân phối 34
5. Phân loại thẩm định qui trình sản xuất :
5.3. Thẩm định lùi (thẩm định hồi cứu -
Retrospective Validation):
Khái niệm: Là việc thẩm định được thực hiện với
những quy trình sản xuất đã triển khai nhiều năm,
ổn định và không thay đổi bằng cách sử dụng các
dữ liệu có sẵn trong quá trình sản xuất, kiểm tra và
kiểm soát để chứng minh quy trình có tính ổn định.
Cần có phân tích dữ liệu từ 10 – 20 lô sản phẩm được sản xuất với cùng
quy trình sản xuất ổn định để chứng minh quy trình sản xuất được kiểm
soát và “có đủ năng lực”. Năng lực (Cpk) đạt điểm 1.0, 1.3 hoặc 2.0 thể
hiện 3, 4, 6 sigma tương ứng. Việc đo lường Cp hoặc Cpk được chấp nhận
là một phương pháp thống kê dùng trong phân tích việc kiểm soát quy
trình (ASEAN Guideline on Process Validation 2011)
Phương pháp: toán thống kê
35
5. Phân loại thẩm định qui trình sản xuất :
5.3. Thẩm định lùi (thẩm định hồi cứu):
Tiêu chí lựa chọn thẩm định hồi cứu:
1/ Qui trình sx cũ mà không có sự sửa đổi về:
- Bào chế (công thức, hoạt chất, thiết bị hay cỡ
mẻ)
- Kiểm nghiệm (tiêu chuẩn hay phương pháp)
- Kiểm tra trong quá trình sx.
- Thiết bị sản xuất
2/ Có đủ tài liệu và hồ sơ về đặc điểm của các giai
đoạn trọng yếu

36
5. Phân loại thẩm định qui trình sản xuất :
5.3. Thẩm định lùi (thẩm định hồi cứu):
3/ Có đủ dữ liệu thống kê của 10-20 lô/mẻ được sx
liên tục:
- Hồ sơ sản xuất
- Biểu đồ kiểm tra trong quá trình sx
- Kết quả kiểm nghiệm của sp
- Hồ sơ phân bổ nhân sự
- Dữ liệu về độ ổn định của sản phẩm

37
5. Phân loại thẩm định qui trình sản xuất :

5.3. Thẩm định lùi (thẩm định hồi cứu):

4/ Không có tiền sử loại bỏ sản phẩm do sai sót của
nhân viên hoặc thiết bị có liên quan đến tính thích
hợp của hệ thống.

38
 Sản phẩm không được thẩm định
trước đó

Các lô sản xuất trước đó ổn định

(20-30 lô)

Có Không

Sản phẩm tiếp tục được Có thay đổi nào có ý nghĩa

Không
bán hay dừng? hay không?

Dừng Tiếp tục Có

Chưa ưu tiên thẩm Ứng cử cho thẩm Cân nhắc thẩm

định định hồi cứu định tiên lượng

Các bước lựa chọn sản phẩm thẩm định hồi cứu 39
5. Phân loại thẩm định qui trình sản xuất :
5.4. Thẩm định lại (Tái thẩm định – Revalidation):
 K/n: Chứng minh sự thay đổi (chủ định hay
không chủ định) trong một quá trình sx là
không ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng của
sp đã đăng ký bằng cách rà soát thường xuyên
và phân tích xu hướng.
 Tiêu chí lựa chọn thẩm định lại:
- Thay đổi nguyên liệu đầu vào (DC, TD, bao bì)
- Thay đổi nhà sản xuất dược chất
- Thay đổi trong quá trình sản xuất (VD: thời
gian trộn, nhiệt độ sấy, cỡ lô,…)

40
5. Phân loại thẩm định qui trình sản xuất :
5.4. Thẩm định lại:
- Thay đổi về thiết bị
- Thay đổi nhà xưởng, địa điểm sản xuất
- Phát hiện những thay đổi thông qua phân tích
xu hướng
- Thay đổi chỉ tiêu chất lượng
- Thay đổi cỡ lô sản xuất
- Thay đổi nhỏ trong QTSX và công thức BC
Phương pháp: thực nghiệm
Điều kiện: như TĐ trước
41
5. Phân loại thẩm định qui trình sản xuất :
5.4. Thẩm định lại:
Phân loại thẩm định lại:
Thẩm định lại đột xuất: tiến hành khi có thay đổi đột
xuất về nguyên liệu đầu vào, chất liệu bao bì, thông số
thiết bị,…
Thẩm định lại theo kế hoạch: tiến hành theo kế hoạch
biết trước: thay đổi nhà xưởng hoặc định kỳ thẩm định
nhằm đảm bảo chất lượng sp.

42
5. Phân loại thẩm định qui trình sản xuất :
5.5. Thẩm định theo cách tiếp cận chất lượng theo
thiết kế (Quality by Design QbD):
 K/n: là cách tiếp cận dựa trên việc thẩm tra liên tục
quy trình dựa trên nền tảng của QbD (Quality by
Design - Chất lượng theo thiết kế). Cách tiếp cận
này được thực hiện trong suốt vòng đời của sản
phẩm và quy trình liên tục được thẩm tra ngay cả
khi việc thẩm định của các lô thẩm định đầu tiên đã
được hoàn thành.
 Chất lượng theo thiết kế, hay QbD (theo ICH Q8 (R2)) được định
nghĩa là "một cách tiếp cận có hệ thống trong phát triển dược
phẩm được bắt đầu với các mục tiêu xác định trước và nhấn mạnh
vào những hiểu biết về sản phẩm, quy trình và kiểm soát quy trình,
dựa trên cơ sở khoa học và quản lý rủi ro về chất lượng”.

43
5. Phân loại thẩm định qui trình sản xuất :
5.5. Thẩm định theo cách tiếp cận chất lượng theo
thiết kế (Quality by Design QbD):
 Các giai đoạn thẩm định theo thiết kế (QbD)
- Giai đoạn 1: Thiết kế quy trình (Process Design (PD)): Quy trình
ở quy mô sản xuất thực tế sẽ được sẽ được thiết lập ở bước
này dựa trên các kiến thức thu được từ quá trình phát triển sản
phẩm và nâng cấp quy mô.
+ Thẩm định cơ sở vật chất, trang thiết bị…
+ Thiết lập các đặc tính trọng yếu:
. Chỉ tiêu chất lượng trọng yếu của nguyên liệu (CMA)
.Thông số quy trình trọng yếu (CPP)
.Chỉ tiêu chất lượng trọng yếu bán thành phẩm/thành phẩm (CQA)
. Phát triển hệ thống hay chương trình chất lượng khác: hệ thống
máy tính, thẩm tra quy trình làm sạch….
44
5. Phân loại thẩm định qui trình sản xuất :
5.5. Thẩm định theo cách tiếp cận chất lượng theo
thiết kế (Quality by Design QbD):
 Các giai đoạn thẩm định theo thiết kế (QbD)
- Giai đoạn 2: Thẩm định quy trình - Process Qualification
(PQ): Ở giai đoạn này, quy trình theo thiết kế sẽ được
kiểm tra về khả năng sản xuất được chế phẩm thương
mại với độ lặp lại cao.
+ Tiến hành thẩm định theo các chỉ tiêu và phương pháp đã
thiết lập
+ Lập hồ sơ chứng minh quy trình đáp ứng các điều kiện đã
thiết lập trước
+ Xử lý các sai lệch

45
5. Phân loại thẩm định qui trình sản xuất :
5.5. Thẩm định theo cách tiếp cận chất lượng theo
thiết kế (Quality by Design QbD):
 Các giai đoạn thẩm định theo thiết kế (QbD)
- Giai đoạn 3: Thẩm tra liên tục quy trình - Continued
Process Verification (CPV): Thẩm tra liên tục quy trình để
bảo đảm rằng quy trình sản xuất nằm trong tầm kiểm
soát.
+ Biểu đồ kiểm soát cho CPPs, CQAs
+ Lập báo cáo thường kỳ (Annual Product Reports – APRs)
+ Phân tích thống kê dữ liệu
+ Cp/Cpk và Pp/Ppk (process capability index, process
performance index)

46
6. Thông số thẩm định:

Đặc điểm của thông số thẩm định:

- Là thuộc tính hay tính chất cần thẩm định
- Sự biến đổi các thông số (TS) này có thể tác động
đến chất lượng thuốc.
- Kiểm soát các TS này-> cho chất lượng SP ổn
định. (ví dụ: nhiệt độ từng gđ khi pha chế nhũ
tương……)
- Phân tích các TS trọng yếu cần có kiến thức về: lý
thuyết; kinh nghiệm sx.

47
6. Thông số thẩm định:

• Các bước nhận dạng các thông số trọng yếu:

Vẽ lưu đồ QTSX để phân tích các giai đoạn trọng yếu

Lập bảng liệt kê các thống số trọng yếu phải kiểm soát
hay thẩm định cho mỗi giai đoạn sản xuất và chỉ ra các
chỉ tiêu đánh giá tương ứng

Lập bảng phân tích mức độ ảnh hưởng của mỗi thông số
quy trình đến các tính chất phụ thuộc tương ứng

48
 Danh mục các thông số quy trình
Các bước quy trình Các thông số cần kiểm soát Phép đo đánh giá

Trộn bột kép Thời gian; Tốc độ; Mức tải Độ đồng đều bột:
Cách thêm nguyên liệu - định lượng; Tỷ trọng

Tạo hạt Mức tải Tỷ trọng

Lượng tá dược dính Năng suất
Tốc độ thêm tá dược dính
Tốc độ; Thời gian

Sấy Nhiệt độ ban đầu Tỷ trọng

Mức tải Hàm ẩm
Chương trình nhiệt độ Năng suất
Chương trình thổi khí
Thời gian sấy; Thời gian làm mát

Rây Kiểu rây; Cỡ rây; Tốc độ Phân bố kích thước hạt

Tỷ trọng biểu kiến
Tỷ trọng ở dạng thô/xốp

Trộn bột hoàn tất Mức tải; Tốc độ; Thời gian Độ đồng đều
Đặc tính trơn chảy

Dập viên Tốc độ dập; Tốc độ cấp cốm Đồng đều khối lượng, độ mài mòn
Lực nén sơ bộ; Lực nén chính Độ rã, độ cứng, độ dày
Độ hòa tan, độ đồng đều hàm lượng
49
6. Thông số thẩm định:

Các yếu tố hoặc thông số giới hạn quan trọng:

- Cần được xác định
- Cần được giám sát trong quá trình TĐ
- Có thể ảnh hưởng tới chất lượng sản phẩm
VD: Giới hạn về độ cứng viên nén (60-90N)?

50
6. Thông số thẩm định:
Thiết lập các giới hạn:
- Các giới hạn trong giấy phép lưu hành
+ Ví dụ: các tiêu chuẩn độ ổn định
- Tiêu chuẩn ban hành tại cơ sở
- TĐ các giới hạn ban hành

51
6. Thông số thẩm định:
VD: Thiết lập kiểm soát giới hạn của một QT tạo
hạt viên nén:
- Xác định phân bố kích thước tiểu phân dược
chất
- Thời gian trộn bột
- Tốc độ và thời gian tạo hạt
- Khối lượng tá dược dính dùng để tạo hạt
- Thời gian sấy khô- hàm ẩm, phân bố KTTP hạt
- Hàm lượng dược chất của hạt và độ đồng
nhất, thời gian trộn bột.
52
6. Thông số thẩm định:
Trộn khô /chế phẩm dạng rắn phân liều:
- Độ đồng nhất khi trộn – mấu chốt của chất lượng
- Kế hoạch lấy mẫu
- Địa điểm lấy mẫu, nhãn, bao bì
- Bảo quản
- Vận chuyển về phòng QC

53
 7. Loại hình thẩm định:
Loại hình Đối tượng
Kiểm định (Calibration) Thiết bị - Phân tích/đo lường
- Kiểm soát môi trường

Thẩm định (Validation) Qui trình - Sản xuất, kiểm

nghiệm
Môi trường - Thao tác chuẩn
- Không khí
- Bề mặt
- Nhân viên

Đánh giá (Qualification) Thiết bị - Sản xuất

- Hệ thống hậu cần

54
8. Các giai đoạn của thẩm định:
8.1. Giai đoạn 1: Trước thẩm định
Mục tiêu: Nghiên cứu xây dựng công thức, QTSX,
nâng cấp qui mô pilot, qui mô sx, đánh giá trang thiết
bị (lắp đặt, vận hành), năng lực QT, TĐ môi trường sx
Các bước tiến hành: Xây dựng thông tin về quy trình
sản xuất và thiết lập quy trình kiểm soát.
- Tài liệu: qui trình; SOP
- Thẩm định: thiết bị; môi trường; qui trình
- Nhân sự: ban thẩm định; đào tạo
- Kinh phí và vật tư

55
8. Các giai đoạn của thẩm định:
8.2. Giai đoạn 2: giai đoạn thẩm định
 Mục tiêu: Đánh giá quá trình thiết kế, xác định
khả năng lặp lại kết quả khi tiến hành sản xuất ở
quy mô thương mại.
 Các bước tiến hành:
- Thiết kế nhà xưởng và đánh giá các yếu tố trang
thiết bị sản xuất
- Thẩm định quy trình: Xây dựng đề cương đánh
giá hiệu năng quá trình; thực hiện đề cương, TĐ
các thông số trọng yếu, thẩm tra các giới hạn
của TS trọng yếu và dự đoán tình huống xấu .
56
8. Các giai đoạn của thẩm định:
8.2. Giai đoạn 2: giai đoạn thẩm định
- Xây dựng đề cương đánh giá hiệu năng quá trình cần xem
xét các yếu tố:
+ các điều kiện sản xuất: bao gồm các thông số quá trình
(CPPs), các khoảng giới hạn và thành phần nguyên liệu đầu
vào.
+ Cách thu thập dữ liệu, thời gian và cách đánh giá
+ Các thử nghiệm được thực hiện (trong quá trình, đầu ra, đặc
tính) và tiêu chí chấp nhận cho mỗi bước sản xuất quan trọng.
+ Kế hoạch lấy mẫu: vị trí lấy mẫu, số lượng mẫu, tần số lấy
mẫu trong mỗi gđ và thuộc tính.
+ Mô tả các phương pháp thống kê được sử dụng trong phân
tích tất cả các dữ liệu thu thập được
+ Dự kiến các sai lệch so với đk dự kiến, và xử lý số liệu không
57
phù hợp.
8. Các giai đoạn của thẩm định:
8.2. Giai đoạn 2: giai đoạn thẩm định
- Thực hiện đề cương và báo cáo: sau khi thực hiện đề cương, cần
có báo cáo và đánh giá sự tuân thủ theo đề cương:
+ Thảo luận và tham chiếu các khía cạnh của đề cương
+ Tóm tắt dữ liệu thu được, phân tích dữ liệu theo qđ của đề cương
+ Đánh giá tình huống bất ngờ và các dữ liệu bổ sung không có trong
đề cương
+ Tổng kết và thảo luận về tất cả các điểm không phù hợp sản xuất,
VD: độ lệch, kết quả kiểm nghiệm bất thường…
+ Mô tả đầy đủ chi tiết các thay đổi cần được thực hiện.
+ Đưa ra kết luận rõ ràng, các dữ liệu trong quá trình có đáp ứng
được các tiêu chí đề ra hay không? QT có được kiểm soát không?
+ Bao gồm tất cả các bộ phận liên quan, đơn vị xem xét chất lượng và
phê duyệt.
58
8. Các giai đoạn của thẩm định:
8.3. Giai đoạn 3: giai đoạn sau thẩm định
 Mục tiêu: tiếp tục đảm bảo quá trình sản xuất
thương mại được kiểm soát chặt chẽ. Xem xét
lại tất cả các tài liệu liên quan đến QTSX và tiếp
tục thu thập dữ liệu để đảm bảo:
+ Không có sự sai biệt với QTSX
+ Tuân thủ các QT thao tác chuẩn (SOPs) và các
biện pháp kiểm soát
+ Đảm bảo không có sự thay đổi hay khác biệt khi
đánh giá lại TB sx và TĐ lại QTSX

59
8. Các giai đoạn của thẩm định
Yêu cầu nộp dữ liệu:
Lựa chọn 1:
 Báo cáo thẩm định của 3 lô sản xuất liên tiếp, đã được thẩm
định đạt yêu cầu.
Lựa chọn 2: (Không áp dụng cho sp sinh học/CN sinh học, sp
sx theo QT phi chuẩn, dạng BC đặc biệt)
 Báo cáo phát triển sản phẩm; và
 Dữ liệu thẩm định trên 1 lô pilot + đề cương thẩm định trên
các lô SX.
 Cam kết:
-Thẩm định 3 lô sx liên tiếp, đạt yêu cầu, trước khi sản
phẩm được đưa ra thị trường.
-Nộp báo cáo theo thời gian biểu
60
8. Các giai đoạn của thẩm định
Yêu cầu nộp dữ liệu:
Lựa chọn 3: (sp đã được chấp thuận bởi CQ tham chiếu)
 Cam kết: cùng hồ sơ thẩm định – trước chấp thuận
 Báo cáo thẩm định/đề cương thẩm định
 Thẩm định trên 3 lô sx liên tiếp, đạt yêu cầu, trước khi sản
phẩm được đưa ra thị trường.

61
62
 TEST
1. TĐQT là một biện pháp nhằm đảm bảo quá trình sx có khả năng
tạo ra thành phẩm ……về chất lượng qua từng lô mẻ.
2. TĐ là việc cung cấp….. trên hồ sơ rằng các bước then chốt trong
quá trình sx có tính đồng nhất và có khả năng tái lặp.
3. Đối tượng của thẩm định:
a) Nhà xưởng
b) …….
c) …….
d) …….
e) …….
f) …….

63
 TEST
4. Các loại thẩm định QTSX:
a) Thẩm định tiên lượng
b) ……
c) …..
d) …..
5. Các loại thẩm định lại:
e) Thẩm định lại…..?
f) Thẩm định lại…..?

64
 TEST
6. Trường hợp nào sau đây tiến hành thẩm định tiên lượng?
a) Thuốc mới được nghiên cứu và chuẩn bị sản xuất thương mại
b) Thuốc đã sản xuất thương mại tuy nhiên số lượng lô sản xuất
không đủ để hoàn thành việc thẩm định tiên lượng
c) Thuốc đã sản xuất thương mại ổn định, có đủ tài liệu và hồ sơ về
các giai đoạn trọng yếu, ppsx, không thay đổi trong thời gian
thẩm định và chưa được thẩm định trước đó.
d) Thuốc đã sản xuất thương mại ổn định, đã được thẩm định, tuy
nhiên có thay đổi nhà sản xuất dược chất.

65
 TEST
7. Trường hợp thuốc đang sản xuất thương mại ổn định ở cơ sở A
(đã được thẩm định) chuyển nhà xưởng về cơ sở B đồng thời giữ
nguyên quy trình, thiết bị, hệ thống như ở cơ sở A phải tiến hành
thẩm định…..?
8. Trường hợp thuốc đang sản xuất thương mại đã được thẩm định
quy trình sản xuất, nhưng lại có sự thay đổi kích hình dáng sản
phẩm phải tiến hành thẩm định….?
9. Trường hợp sản phẩm chưa được thẩm định trước khi sản xuất
thương mại, có đủ dữ liệu 20-30 lô sản xuất gần nhất, nhưng có sự
thay đổi về tá dược chính thì phải tiến hành thẩm định….?
10. Trường hợp sản phẩm sản xuất thương mại ổn định và đã được
thẩm định nhưng có thay đổi thời gian trộn phải tiến hành thẩm
định….?

66
 TEST
11. Trường hợp sản phẩm sản xuất thương mại ổn định và đã được
thẩm định nhưng có sự thay đổi về bao bì trực tiếp phải tiến hành
thẩm định….?
12. Trường hợp sản phẩm sản xuất thương mại ổn định và đã được
thẩm định nhưng có sự thay đổi về cỡ lô sản xuất phải tiến hành
thẩm định….?
13. Thông số thẩm định là thuộc tính hay…. cần thẩm định.
14. Kể tên thông số kiểm soát và thông số thẩm định giai đoạn trộn
khô trong bào chế viên nén?
15. Kể tên thông số kiểm soát và thông số thẩm định giai đoạn sấy
hạt trong bào chế viên nén?

67