Bir Yenidoğan Başarı Hikayesi:

Prematür Apnesinde Kafein

KREUTZER, K ; BASSLER, D. 2014

MUSTAFA İNAN
Bir metilksantin ve
adenosin
reseptörlerinin
spesifik olmayan Ancak 2006 yılına kadar, kullanımını destekleyen yalnızca
birkaç nispeten küçük ve kısa vadeli çalışma vardı. Barbara
inhibitörü olan Schmidt ve Prematüre Apnesi için Kafein (CAP) Deneme
kafein, 40 yılı aşkın Grubu'nun çabaları sayesinde, artık prematüre apnesi için
kafein kullanımının yalnızca kısa vadeli değil, aynı
süredir kullanımda zamanda uzun vadeli sonuçları hakkında da yüksek kaliteli
olan bir ilaçtır. ve güvenilir verilere sahibiz.
Yenidoğan tıbbında
en sık reçete edilen
ilaçlardan biridir.
CAP’da bildirilen tedavi için en
sık endikasyon, belgelenmiş
apnenin tedavisi ve ardından bir
endotrakeal tüpün çıkarılması
işlevinin kolaylaştırılmasıydı.
Araştırmadaki neonatologların
sadece %20'si apnenin önlenmesi
için kafeine başlamıştır ve CAP
bulguları özel bir profilaktik
endikasyon olarak tahmin
edilemez. Son veriler,
neonatologlar tarafından
profilaktik metilksantin
uygulamasının artık yaygın bir
uygulama olduğunu
göstermektedir.
CAP, yüksek apneik atak riski taşıyan
bebeklerde, prematüre apnesi,
metilksantinler olmadan tedavi edilirse 18
aylık bebeklerde nörogelişimsel
yetersizlik olmadan sağkalımın
iyileştirilip iyileştirilmediğini belirlemek
üzere tasarlanmış uluslararası, çok
merkezli, plasebo kontrollü, randomize
bir çalışmadır. CAP, maksimum
genellenebilirlik ve uygulanabilirliğe izin
vermek için basit ve pragmatik tutuldu.
500-1.250 g doğum ağırlığına sahip
bebekler, klinisyenleri tarafından
metilksantin tedavisi için aday olarak
kabul edildikleri takdirde, yaşamın ilk 10
günü boyunca kaydedilmiştir.
2007 yılında Avrupa Birliği'nde tıbbi
ürünlere ilişkin pediatrik veri miktarını
artırmayı amaçlayan yeni mevzuatın
getirilmesine rağmen, hastanelerde pediatrik
hastalarda endikasyon dışı ilaç kullanımı
Çocuklarda
hala yaygındır. İsveç hastanelerinde pediatrik
ilaç kullanımına ilişkin ülke çapında nüfusa
dayalı bir araştırmaya göre, ruhsatsız ve
Farmakolojik
etiket dışı ilaç kullanımının yüzdesi, sırasıyla
%7,4 ve %57, yenidoğanlarda en yüksek
seviyededir, diğer ülkelerde de benzer
Çalışmalar
raporlar ortaya çıkmıştır.
 KAFEİNİN KEŞFİ

Kahve çekirdekleri Etiyopya'nın dağlık bölgelerinde yüzlerce yıldır çiğneniyor. Bir içecek olarak
kahvenin kökenine dair bir hikaye, Etiyopyalı keçi çobanı Kaldi efsanesidir. Hikayeye göre Kaldi,
keçilerinin belirli bir çalının kırmızı kirazlarını çiğnediğinde kahve çekirdeklerinin uyarıcı etkilerini
fark etmiş ve meyveleri kendisi tatmıştır. Enerji verici etkileri sebebiyle meyveleri yakındaki bir
manastırdaki kutsal bir adama getirdi. Ancak aziz, bunların kullanılmasını onaylamadı ve onları
ateşe attı. Hemen ardından alevlerden baştan çıkarıcı bir aroma çıktı. Kavrulan çekirdekler hızla
ateşten alınıp toz haline getirilerek sıcak suya atıldı ve dünyanın ilk kahvesi oldu. Kaldi'nin hikayesi
bir efsane olsa da, aslında Etiyopyalılar, Rubiaceae familyasının bir üyesi olan kahve bitkisinin
uyarıcı etkisini ilk fark edenlerdir. Geleneksel masallardan ve güncel uygulamalardan destek alan bu
teoriye göre, kabileler olgun kahve tanelerini yabani çalılardan toplayıp taş havanlarla ezip
hayvansal yağla karıştırarak küçük toplar oluştururlar ve askeri çatışmalarda yanlarında taşırlardı.
 Kafein bir metilksantindir ve bilinen 4 adenozin
reseptöründen 2'sinin spesifik olmayan inhibitörü olarak
işlev görür. Adenosin gibi az sayıda sinyal molekülü,
gelişmekte olan insan organizmasını etkileme potansiyeline
sahiptir. Adenozin seviyeleri inflamasyonla birlikte hızla
artar. Adenozin sentezi ile parçalanması arasında bir
KAFEİN dengesizliğe neden olan iki senaryo vardır: hipoksi ve
iskemi. Enerji talebi, enerji arzını aştığında ve beyin
NASIL hücreleri ölme riskiyle karşı karşıya kaldığında, beyindeki
hücre dışı adenozin konsantrasyonu yükselir. Doğum
ÇALIŞIR? sonrası dönemde, A1 adenosin reseptörü aktivasyonu,
oligodendrosit gelişimini değiştirerek preterm bebekte
beyaz madde hasarına sebep olabilir. Adenosin, enerjiyi
korumak için fonksiyonları yavaşlatır. Perinatal beyin
hasarı modellerinde kafein, periventriküler beyaz madde
hasarına ve hipoksik-iskemik ensefalopatiye karşı
nöroprotektiftir.
PREMATÜRE APNESİ TEDAVİSİ
OLARAK KAFEİN 1

CAP çalışması, preterm bebeklerde solunum uyarıcı olarak kullanılan kafeinin uzun vadeli
etkileri hakkındaki belirsizliği gidermek için başlatılmıştır. 2.006 bebek, kafein veya
plasebo almak üzere rastgele atandı. Harici güvenlik izleme komitesinin tavsiyesini
takiben, protokolde belirtilen ikincil kısa vadeli sonuçlar, birincil sonucun tam olarak tespit
edilmesinden ve yayınlanmasından önce yayınlandı. İkincil kısa vadeli sonuçlar için
başlıca bulgular, bronkopulmoner displazi insidansında azalmayı içermektedir. Kafein
ayrıca tedavinin başlamasından sonraki ilk 3 hafta boyunca kilo alımını azalttı. Kafein ve
plasebo gruplarında baş çevresi etkilenmedi ve ölüm oranları, beyin hasarının
ultrasonografik bulguları ve nekrotizan enterokolit oranları benzerdi.
PREMATÜRE APNESİ TEDAVİSİ
OLARAK KAFEİN
2

2007’de CAP’ın birincil sonuç verileri yayınlandı. Birincil sonuç, 18-21 aylık yaşta
ölüm, beyin felci, bilişsel gecikme, amplifikasyon gerektiren işitme kaybı veya iki taraflı
körlüğün bir bileşimiydi. Birincil sonuca ilişkin yeterli verinin mevcut olduğu bebeklerden
kafeine atanan 937 bebekten 377'si (%40,2) nörogelişimsel engelli olarak öldü veya hayatta
kaldı ve plasebo verilen 932'den 431'i (%46,2) nörogelişimsel engelli olarak öldü veya
hayatta kaldı. Uygun olan 1.932 çalışma çocuğundan 1.640'ı (%84.9), yenidoğan kafein
tedavisinin yararlarının kalıcı mı yoksa erken okul çağında yeni ortaya çıkan riskleri mi
olduğunu belirlemek için 5 yaşında değerlendirildiğinde, kafein ve plasebo grupları
arasındaki fark istatistiksel olarak yoktu.
PREMATÜRE
Kafein sadece bronkopulmoner displazi oranını azaltmak
APNESİ İÇİN ve doğum ağırlığı 500 – 1250 g olan 18 – 21 aylık
çocuklarda nörogelişimsel yetersizlik olmadan hayatta
KAFEİNİN kalma oranını arttırmakla kalmaz aynı zamanda plasebo ile
karşılaştırıldığında maliyet tasarrufu da sağlar. CAP
EKONOMİK çalışmasının yanı sıra retrospektif bir ekonomik
değerlendirmede, Dukhovny ve ark. kafeinin yalnızca
YÖNLERİ etkili değil, aynı zamanda maliyet tasarrufu sağlama
olasılığının >%99 olduğunu buldu. Bu etki, büyük ölçüde
pozitif basınçlı ventilasyonda gün sayısının azalmasına
bağlanmıştır. Yazarlar analizlerinde sigorta ödeyeni veya
hastane için doğrudan tıbbi maliyetleri dahil ettiler, ancak
ebeveynler ve toplum maliyetlerini hariç tuttular.

1
PREMATÜRE
APNESİ İÇİN
KAFEİNİN Maliyet varsayımları, tüm deneme katılımcılarının kaynak
hesaplarına göre Kanada fiyatlarına dayanıyordu ve
EKONOMİK bugünün bakış açısına göre, nispeten düşük bir kafein sitrat
YÖNLERİ maliyeti içeriyordu. O zamandan beri, bazı ülkelerde
prematüre apnesinin tedavisi için lisanslı bir ürün olduğu
için kafein fiyatları önemli ölçüde arttı. Bu artışa rağmen
kafein hala ekonomik olarak daha tasarruflu.

2
PREMATÜRE APNESİ İÇİN PROFİLAKSİ OLARAK KAFEİN
1

CAP çalışmasının uygunluk kriterleri kasıtlı olarak geniş ve pragmatikti.

Bebekler, bakıcılar onları metilksantin tedavisi için aday olarak
gördüklerinde yaşamın ilk 10 gününde randomize edilebilir. CAP
çalışmasında bildirilen en sık endikasyon belgelenmiş apnenin tedavisi
(%41,5), ardından endotrakeal tüpün çıkarılmasının kolaylaştırılması
(%36) olmuştur. Bu nedenle, çalışma ilacına başlama endikasyonu için
yapılan bir post hoc alt grup analizinde herhangi bir sonuç için tedavi
etkisinin heterojen olduğuna dair çok az kanıt olması güven verici olsa
bile, CAP çalışmasının bulguları otomatik olarak bir profilaktik
endikasyon olarak tahmin edilemez. Post hoc alt grup analizleri ayrıca
kafeinin değişken faydalı etkilerine dair kanıtlar sunar. Solunum desteği
alan bebeklerin, destek almayan bebeklere göre kafeinden daha fazla
nörogelişimsel fayda sağladığı görüldü.
PREMATÜRE APNESİ İÇİN PROFİLAKSİ OLARAK KAFEİN
2

Ek olarak, kafeinin daha erken başlanması (<3 gün), daha geç

başlanmasına (>3 gün) göre ventilasyon süresinde daha fazla azalma ile
ilişkilendirilebilir. Bununla birlikte, kafeinin etki büyüklükleri ve etki
yönleri alt gruplarda farklılık gösterse de, istatistiksel olarak anlamlılığa
ulaşan hiçbir zarar kanıtı olmadığını vurgulamak önemlidir. CAP
çalışmasında klinik endikasyon için herhangi bir sınıflandırma yapılmadı
ve çalışma ilacına başlama zamanı ve solunum desteği düzeyi
kaydedilmedi. Bununla birlikte, yakın zamanda Tayland, Lübnan,
Avustralya'daki neonatologlar ve ABD'de prematüre apnesinin yönetimi
ile ilgili temsili bir örneklemde %50'lik bir yanıt oranıyla yapılan bir
kesitsel ankette, 4 lokasyondaki neonatologlar arasında profilaktik
metilksantin kullanımı (%62) çok yaygındı.
BARBARA SCHMIDT’E SAYGI

Prematüre apnesi için kafein tedavisi denilince akla bazı isimler geliyor: Kuzemko ve Paala, 1973'te
prematüre apnesi için metilksantin kullanımına ilişkin ilk raporu yayınladılar. Aranda ve ark. İngiliz
biyomedikal literatüründe apne için ilk kafein tedavisinin kullanıldığını bildirmiştir. Ancak klinik
epidemiyoloji ve neonatoloji alanındaki uzmanlığını birleştiren Barbara Schmidt tarafından yayınlanan
bir klinik çalışma, prematüre apnesi için kafein tedavisinin önemli faydalarını açıkça gösteren kaynaktır.
Schmidt'in araştırması, sadece kafein için değil, aynı zamanda indometasin gibi diğer ilaçlar için de
klinik olarak önemli, uzun vadeli sonuçları olan yenidoğan randomize çalışmalarına odaklanmaktadır.
Neonatologlara geçmiş yıllarda klinik uygulamaya yaklaşımlarını değiştiren ana araştırma bulgularının
neler olduğu sorulduğunda, çoğu kişi Barbara Schmidt'in kafein (CAP) çalışmasından alıntı yapıyor. Bu
çalışma, prematüre apnesinin tedavisi için kafeinin harika bir yenidoğan başarı öyküsü olarak kabul
edilebileceği gerçeğine önemli ölçüde katkıda bulunmuştur.
TEŞEKKÜRLER