Наставна јединица 10

Херпесвируси, папиломавируси,
вируси хепатитиса, ретровируси
 Херпес вируси
Herpetoviridae
Херпес вируси припадају фамилији Herpetoviridae
Заједничке карактеристике:
• величине 180-200 nm,
• икозаедарна симетрија
• дволанчана DNA
• омотач са вирусним гликопротеинима
• тегумент: структура која окружује
капсид, садржи структурне протеине и
ензиме који су неопходни за брзу
репликацију вируса и за успостављање
иницијалне инфекције, јединствена
карактеристика херпес вируса
• хумане и вирусне microRNA
 Чланови фамилије Herpetoviridae
Хумани херпес вируси
Место
Место латентне
Ознака Име Начин преношења примарне Болести
инфекције
инфекције
Herpes simplex
Периоралне лезије (грозница), Неурони сензорних
HHV-1 virus 1 Директни контакт Епителне ћелије
оштећења ока, енцефалитис ганглиона
(HSV-1)
Директни контакт,
Herpes simplex Генитални херпес, неонатални Неурони сензорних
HHV-2 сексуално преносива Епителне ћелије
virus 2 (HSV-2) херпес, енцефалитис ганглиона
болест
Респираторним путем, Овчије богиње (примарна
Varicella-zoster Неурони сензорних
HHV-3 инхалација, директни Епителне ћелије инфекција)
virus (VZV) ганглиона
контакт, Херпес зостер (реактивација)
Инфктивна мононуклеаоза
В лимфоцити,
Epstein-Barr virus (примарна инфекција), тумори В
HHV-4 Пљувачком епител усне В лимфоцити
(EBV) лимфоцита, (Буркитов лимфом),
дупље
назофарингеални карцином
Директни контакт,
Мононуклеоза, конгенитална
сексуалном
Cytomegalovirus Лимфоцити и инфекција, тешке инфекције код Моноцити,
HHV-5 трансмисијом,
(CMV) моноцити имуносупримираних (ретинитис, ендотелне ћелије
конгенитално, преко
гастроентеритис, пнеумонија)
крви и трансплантата
Розеола код деце (примарна Т лимфоцити,
Human herpesvirus Директни контакт,
HHV-6 Т лимфоцити инфекција), инфекције после моноцити,
6 респираторним путем
трансплантације (пнеумонија) макрофаги
Human herpesvirus Пљувачка, директни
HHV-7 Т лимфоцити Неки од случајева розеоле CD4+ T cells
7 контакт
В лимфоцити,
Kaposi sarcoma мононуклеарне В лимфоцити,
virus, ћелије Капоши сарком, лимфоми В туморске ћелије
HHV-8 Пљувачка, крв?
human периферне лимфоцита инфициране
herpesvirus 8 крви, епител вирусом
усне дупље
 Herpetoviridae
-репликација-
Вирус улази у ћелије након интеракције вирусних
гликопротеина и рецептора на ћелијама; следи
фузија се цитоплазматском мембраном; миграција
у једро где се геном ослобађа и формира
циркуларну структуру и може да започне
експресију вирусних гена :
(1) непосредно раних (IE) mRNA , α гена, који
кодирају протеине који су укључени у
регулацију експресије вирусних гена
(2) раних (E) mRNA који кодирају протеине који су
неопходни за синтезу продуката IE гена и који
су укључени у вирусну репликацију
(3) касних (L) mRNA који кодирају главне
структурне протеине.
Вириони се склапају у једру, омотач добијају од
унутрашњег слоја једарне мембране и
транспортују се кроз ендоплазматски
ретикулум и Голџи комплекс када губе и
поново стичу омотач.
И α и γ херпес вируси блокирају синтезу протеина
ћелије домаћина и то цепањем mRNA што
изазива смрт инфициране ћелије.
 Herpetoviridae
латенција
In vivo, херпес вируси углавном изазивају
1. иницијалну литичку инфекцију, а затим
2. латентну, доживотну инфекцију

Латентна инфекција: вирус је присутан у

ћелијама, али нема репликације и
формирања нових вириона. DNA вируса се
одржава у форми епоизома у једру,
интеграција у хромозом је екстремно ретка.
• у току латенције постоји само минимална
експресија гена, експримира се 1 до 10
латентних гена и то у одређеним
временским интервалима у зависности од
вируса, а продукти ових гена омогућавају
функционисање и одржавање вирусног
епизома, онемогућавају смрт ћелија
домаћина и инхибирају имунски одговор
домаћина.
• Периодичне реактивације омогућавају
константни извор нових инфекција у
популацији.
microRNA -улога у одржавању латенције
 HERPES SIMPLEX VIRUS, HSV
HSV-1, HSV-2
• DNA HSV-1 и HSV-2 има дужину око 150 kbp.
• Разликују се епидемиолошки и по антигенима, али њихови геноми
садрже око 50% хомологије.
• Могуће је разликовање ова два типа вируса на основу експресије
гликопротеина B и PCR анализом.
 HSV-1, HSV-2
епидемиологија

• HSV-1 изазива фацијални херпес, а HSV-2 чешће изазива

гениталне инфекције
• Преносе се директним контактом слузокожа, нема
познатих животињских вектора.
• И HSV-1 и HSV-2 су присутни широм света.
• У земљама у развоју у 90% популације могу да се детектују
анти-HSV-1 антитела до 30-те године живота, а 15-30%
одраслих особа у западним индустријализованим земљама
има антитело на HSV-2, детекција антитела на HSV-2 пре
пубертета је веома ретка.
• HSV-2 може да се изолује из цервикса и уретре 5-12%
одраслих особа
• Могуће је асимптоматско излучивање HSV-2
 HSV-1, HSV-2
патогенеза

• HSV-1 и HSV-2 се репликују на месту уласка, у ћелијама коже и

слузокоже, и изазивају литичку или продуктивну инфекцију.
• Патолошке промене у акутној инфекцији се манифестују у виду
мултиједарних џиновских ћелија, јавља се дегенерација
епителних ћелија, фокална некрозу, формирање еозинофилних
мултинуклеарних инклузионих телашаца.
• Развија се инфламаторни одговор; иницијална је инфилтрација
полиморфонуклеарним, а касније и мононуклеарним ћелијама.
• Вирус се шири до локалних сензорних неурона сензорних
ганглија које инервишу то подручје инфекције.
• Латенција се успоставља у неуронима ганглиона.
 HSV-1, HSV-2
патогенеза-латенција
• Латентна инфекција HSV-1 је доказана у ганглиониима
тригеминуса, горњим цервикалним и ганглијама вагуса, и ретко
у дорзалним сензорним ганглионима од S2-S3, а HSV-2 је доказан
у сакралном региону S2-S3.
Латенција: више генома вируса постоји у циркуларној
екстрахромозомској форми у једру, јавља се транскрипција само
малог дела генома
• Антивирусни лекови не делују на
вирусе у латенцији.
• Вирус се повремено реактивира и
изазива клиничке манифестације.
• Могућа је реактивација и избацивање
вируса без клиничких манифестација
• Механизми којима се летентна
инфекција реактивира нису познати,
а могући предиспонирајући фактори
који претходе реактивацији укључују
излагање UV зрацима, температуру,
узбуђење, емоционални стрес,
 HSV-1, HSV-2
имуност: неутралишућа антитела и целуларна имуност
• Код особа са дефицијенцијенцијом целуларне имуности, реактивација HSV
може да буде удружена са продуженом експресијом вируса и перзистенцијом
лезија.
• Циркулишућа антитела штите од нових егзогених инфекција, а цитотоксички
лимфоцити контролишу ширење вируса
• У току латенције, HSV-1 и HSV-2 не експримирају вирусне протеине, тако да се
веома добро крију од имунског система.
• Међутим, реактивација је много чешћа код имунодефицијентних особа.
 HSV-1
клиничке манифестације

Клинички се HSV-1 инфекција карактерише

појавом груписаних или појединачних
везикула које могу да постану пустуларне,
спајају се, касније пуцају и дају и мултипле и
појединачне улцерације.
HSV-1 углавном може да се изолује из свих
ових лезија, али титар вируса се смањује са
напредовањем лезије. Инфекција захвата
ектодерм (кожу, уста, конјунктиве и нервни
систем).
 HSV-1
клиничке манифестације

Примарни херпес:
Гингивостоматитис, најчешће
Конјунктивитис и кератитис
Енцефалитис
Херпетички чир (око ноктију)

Реактивација вируса:
Хладни чиреви (грозница на уснама)
Енцефалитис
 HSV-2
клиничке манифестације

• Примарни генитални херпес

• Рекурентни генитални херпес
• Неонатални херпес
 HSV-1, HSV-2 дијагноза
Цитопатогени ефекат у култури

• Вирус изолован из инфицираних

секрета или лезија даје
цитопатогени ефект у култури за
24 до 48 сати (HSV-1 и HSV-2 могу да
се разликују бојењем тип
специфичним моноклонским
антителима конјугованим
имунофлуоресцентним бојама).
• Директни препарат, Tzanck тест
• PCR ликвора и крви.
• Серолошке реакције немају
дијагностички значај, осим за
доказивање асимптоматског
гениталног херпеса.

Мултиједарне џиновске ћелије

 HSV-1, HSV-2 лечење

Прототип лекова који се користе за лечење болести које

изазивају херпес вируси су нуклеозидни аналози.

• Ацикловир, се фосфорилише ензимима херпесвируса,

(тимидин киназа) а не и ћелијским ензимима, па се затим
инкорпорира у DNA вируса (мала или готово никаква
токсичност за здраве ћелије).
• Пенцикловир и валацикловир за лечење рекурентних
гениталних инфекција
• Фоскарнет се користи за лечење болести изазваних
ациковир резистентним сојевема

!!!Немогућа је елиминација латентних инфекција

 VARICELLA-ZOSTER VIRUS, VZV

• Геном има око 125 kbp, то је најмањи геном међу свим

херпес вирусима.
• VZV кодира тимидин киназу па је могуће лечење
ацикловиром.
• VZV се теже изолује из културе ћелија него HSV, јер
VZV углавном остаје везан за мембрану ћелија
домаћина са мањим ослобађањем вириона у течности,
слабо се шири са ћелије на ћелију. Не расте добро у
култури.
• То није случај in vivo јер је VZV један од
најинфективнијих херпес вируса.
• VZV изазива две болести: varicella-у (овчије богиње) и
зостер.
 VZV - епидемиологија

• VZV је убиквитаран.
• У умереним климатским подручјима, више од 90 % људи долази у
контакт са овим вирусом у детињству, а болест се јавља до десете
године живота.
• У тропским подручјима инфекције су најчешће око 20-те године
живота, а серопроваленца до 70-те године може да буде испод 50%.
• Болест се јавља код 75% особа које су биле у контакту са вирусом, што
га чини најинфективнијим, најконтагиознијим херпес вирусом.
• Најчешћи вид преношења вируса је путем респираторног тракта,
мада је могуће и директним контактом са везикулама и пустуларним
променама, преносивост болести је највећа 1 до 2 дана пре појаве
промена на кожи и траје 3-4 дана у фази када се промене на кожи
испољавају.
• Вирус је тешко изоловати из промена које уђу у фазу крусте.
• Зостер настаје реактивацијом VZV и јавља се у 20% популације,
углавном после 50. године живота.
 VZV - патогенеза, имуност

• Примарна и секундарна виремија

• Вирус се шири ћелијама (Т лимфоцитима и моноцитима), па је
целуларна имуност кључна за контролу инфекције).
• Реинфекција овим вирусом је ретка и онемогућавају је
циркулишућа антитела, док је реактивација углавном
контролисана целуларном имуношћу.
 VZV - клиничке манифестације

• Varicella или овчије богиње: генерализована опса по кожи, у једном

подручју могу да се уоче промене у различитим стадијумима (од
везикуле до крусте)
У случају имунодефицијенција се јавља пролонгирана виремија и
дисеминација вируса, па се јављају пнеумонија, енцефалитис,
хепатитис и нефритис
• Реактивација VZV је удружена са појавом зостера.
• Херпетична неуралгија
 VZV - дијагностика, лечење, превенција

• Клинички
• Директна имунофлуоресценца
• PCR за узорке течности

• Ациковир се користи за лечење херпес зостер инфекције код

имунодефицијентних особа и за лечење зостера и код
имунокомпетентних одраслих особа, али нема значајан ефекат на
спречавање развоја постхерпетичке неуралгије која је најважнија
компликација зостера.

• Болест може да се превенира или да има много блажи ток уколико се у

року од 96 сати од излагања вирусу примени хиперимуни
имуноглобилин.
• Постоји жива вирусна вакцина која је развијена у Јапану и ефикасна је и
код имуносупримираних и имунокомпетентних особа; препоручена за
примену код здраве деце, а могућа је примена и у циљу превенције
зостера.
 Cytomegalovirus, CMV

• Cytomegalovirus је добио име по патогеном ефекту који изазива у

ћелијској култури (нуклеарне и перинуклеарне инклузија и увећање
читаве ћелије тј. цитомегалија), припада β субфамилији херпес вируса.
• CMV има највећи геном од свих херпес вируса (240 kbp).
• На основу генске и фенотипске хетерогености идентификовано је више
сојева CMV, а PCR анализа вирусне DNA је корисна за утврђивање
епидемиологије различитих сојева.
• CMV изазива висцералну болест укључујући мононуклеозни синдром
код иначе здравих (имунокомпетентних) особа; конгениталне
инфекције (1% свих новорођенчади) и тешке болести и смрт код
имунодефицијентних особа.
 CMV - патогенеза, имуност

• CMV инфицира васкуларне ендотелне ћелије и леукоците, у којима

изазива карактеристичне инклузије.
• У латентној форми је присутан у моноцитима и прекурсорима
моноцита (CD34+ ћелије).
• CMV изазива болест различитим механизмима, укључујући директно
оштећење ткива као и оштећење имунским одговором домаћина,
експериментални модели су показали да је оштећење ткива у
пнеумонији изазваној овим вирусом изазвано деловањем
цитотоксичких лимфоцита и цитокина.
• И хуморална и целуларна имуност играју улогу у контроли CMV
• Реактивација вируса и екскреција цервикалним ексретима је углавном
субклиничка.
• CMV инфекција моноцита резултује дисфункцијом ових ћелија код
имунодефицијентних особа, чиме може да се повећа предиспозиција
за развој гљивичних и бактеријских суперинфекција.
 CMV - клиничке манифестације

Конгенитална инфекција
• 1% новорођенчади екскретује вирус урином и секретима назофаринкса
услед in utero инфекције
• Асимптоматска конгенитална инфекција: у 90% случајева, нема
симптома болести, али њих 10-20% касније развија сензорну глувоћу,
психомоторну менталну ретардацију или оба.
• Симптоматска болест (око 0,1% свих порођаја): различити
конгенитални поремећаји, хепатоспленомегалија, жутица, анемија,
тромбоцитопенија, мала тежина на рођењу, микроцефалија,
хориоретинитис.
• Скоро сва деца са клинички евидентном конгениталном инфекцијом
CMV су рођена од мајки које су имале примарну инфекцију CMV у току
трудноће

Примоинфекција одраслих младих особа изазива синдром мононуклеозе.

Инфекција имунодефицијентних особа изазива тешке пнеумоније,
хориоретинитис, гастроентеритис, неуролошке поремећаје
 CMV - дијагноза, лечење, превенција

Дијагноза
(1) детекција антигена или DNA у инфицираном ткиву;
(2) детекција вирусне DNA или антигена у телесним течностима;
(3) изолација вируса из ткива или секрета;
(4) доказивање сероконверзије

Лечење: ганцикловир, ганцикловир+имуноглобулини,

фоскарнет, цидофовир

Превенција: контрола донора

Препоручене процедуре за доказивање CMVинфекције у
одређеним клиничкимм условима:
• 1. Конгенитална инфекција-култура вируса или доказивање вирусне DNA на рођењу
или унутар 1 до 2 недеље (да би се разликовала деца која су инфицирана перинатално
од in utero инфициране јер перинатално инфицирана неће да почну да ексретују вирус
3 до 4 недеље по рођењу).
• 2. Перинатална инфекција-негативне културе по рођењу, а позитивне 4 или више
недеља по рођењу указују на наталну или рану постнаталну инфекцију. Серонегативна
новорођенчад могу да добију CMV из спољашњих извора као што је трансфузија крви.
• 3. CMV мононуклеоза код имунокомпетентних особа- присуство IgM антитела
специфичних за CMV је најбољи индикатор примарне инфекције. Позитивна култура
урина може да укаже на CMV вирусне инфекције, али може да указује и на неку
претходну инфекцију зато што болест може да траје месецима и годинама. Позитиван
налаз CMV антигена или вирусне DNA у крви је дијагностички поступак у овој
популацији.
• 4. Имунодефицијентне особе-доказивање вирусних антигена или DNA у крви указује
на виремију. Доказивање инклузија или вирусних антигена у оштећеним органима као
што су плућа, езофагус или колон указује на присуство CMV инфекције, али не
доказује да је CMV узрок болести све док се други патогени не искључе. CMV-
специфична IgM антитела могу да не буду присутна код имунодефицијентних
пацијената који се пеипремају за транспланатацију. Код пацијената са AIDS-ом, CMV
специфична антитела су углавном присутна и када нема клинички манифестне
болести.
 Epstein-Barr virus, EBV

• EBV је изазивач инфективне мононуклеозе, Афричког

Буркитовог лимфома и назофарингеалног карцинома и
лимфопролиферативне болести код имунодефицијентних
особа.
• EBV припада субфамилји γ херпес вируса, геном садржима
172 kbp.
• In vivo, EBV показује тропизам и за хумане B лимфоците и
за епителне ћелије.
• У латентној форми је присутан у В лимфоцитима.
 EBV-латенција

• У лимфобластима је описан тип III тип латенције ;

експримирано је 4 нуклеарних EBV антигена (EBNA гени),
укључујући EBNA-1 чији су продукти неопходни за
одржавање у епизомалној форми, и два интегрална
мембранска протеина; као и бројне мале RNA (ЕBER и
BART) који кодирају регулаторне miRNA.
• У ћелијама назофарингеалног карцинома је описан тип II
латенције; не експримира се читав спектар EBNA протеина
али експримирани су бројни други вирусни гени који се
налазе у типу III латенције.
• У буркитовом лимфому је описан тип I латенције;
експримиран је само EBNA-1 и мала регулаторна RNA.
 EBV-патогенеза

• Иницијална инфекција
епителних ћелије оралне
слузнице
• Касна инфекција В лимфоцита
(преко CR2 рецептора) и
поликлонска активација В
лимфоцита са бенигном
пролиферацијом.
• Инфицирани В лимфоцити
експримирају вирусне
антигене на које је усмерен
антивирусни имунски одговор.
 EBV-патогенеза

• Трансформација ћелија: екпресија LMP-1 гена,

транслокација c-myc (у лимфомима).
• Кофактори у настанку тумора су имуносупресија, маларија
 EBV - епидемиологија, имуност

• Преко 90% популације има снтитела специфична за EBV.

• У земљама у развоју, већина деце се инфицира у узрасту до 2 године, док је у
развијеним земљама инфекција нешто чешћа у каснијем детињству и
адолесценцији.
• Када се инфекција EBV деси у другој деценији живота или касније, удружена је
са појавом симптома инфективне мононуклеозе у око 50% случајева.
• EBV се шири директним контактом са секретима орофарингса.
• Вирус може да се рутински изолује из саливе 10- 20% здравих одраслих особа
као и код особа које су серопозитивне али више немају клиничке
манифестације.
• Има малу контагиозност.
• Инфективна мононуклеоза може да се пренесе и трансфузијом крви, мада је у
овом случају углавном изазвана CMV.
• У одговору на присуство вируса развија се снажан целуларни имунски одговор,
јавља се атипична лимфоцитоза (активирани CD8 + Т лимфоцити усмерени на
вирусне антигене на инфицираним ћелијама)
• Рано у току болести се детектује ослабљен целуларни имунски одговор на
митогене и антигене
 EBV - клиничке манифестације

• Инфективна мононуклеоза
(грозница, малаксалост, фарингитис,
болни лимфаденитис,
спленомегалија)
• Лимфопролиферативни синдром
(у стањима имуносупресије);
перзистентна грозница,
лимфаденопатија и
хепатоспленомегалија
• Буркитов лимфом
• Назофарингелни карцином
• Леукоплакија језика,
интерстицијална лимфоцитна
пнеумонија код оболелих од AIDS-а
 EBV- дијагноза
• Атипична лимфоцитоза (више од 10% атипичних лимфоцита);
• Увећање јетре и слезине, детектује се поремећена функција јетре
• EBV специфични серолошки тестови
EBV специфична антитела
Специфичност Време
Трајање Коментари
антитела појављивања
Антиген вирусног 1-2
Рано у току болести Индикатор примарне инфекције
капсида (VCA)/ IgM месеца
Маркер у епидемиолошким студијама ,
VCA/ IgG Рано у току болести доживотно ако је пристан а нема детекције ЕВNA
антигена указује на инфекцију у току
Касна појава ових антитела омогућава
3-6 недеља од дијагностиковање примарне инфекције
EBNA IgG доживотно
почетка болести на основу мерења у два времена (прво
мерење негативно, а друго позитивно)
Рани антиген- еarly IgA антитела се користе за предвиђање
Пик је 3-4 недеље 3-6
antigen (EA) појаве назофарингеалног карцинома у
од почетка болести месеци
diffuse protein (EA-D) популацијама са високим ризиком
У високом титру присутан код оболелих
Месецима
Неколико недеља од Буркитовог лимфома, може да се
EA restricted (EA-R) или
од почетка болести користи као индикатор EBV
годинама
реактивације
 EBV - лечење, превенција

• Нема специфичног антивирусног лека

• Нема вакцине

Атипични вироцити (лево) и нормални лимфоцити (десно)

 HHV-6

• Идентификован у култури лимфоцита периферне крви

пацијената који имају лимфопролиферативну болест 1986.
године.
• Репликује се у лимфном ткиву, нарочито у CD4+ T
лимфоцитима
• Припада субфамилији β херпес вируса
• Свеприсутан, до пете године живота сви имају анти HHV-6
антитела
• Изазива розеолу, али и акутно фебрилно стање без оспе
• Реактивира се код имуносупримираних особа и доприноси
развоју тешких пнеумонија, енцефалитиса...
• Акутна вирусна инфекција може да се документује доказивањем
аантигена, детекцијом DNA у крви PCR методом, али се ретко
користи јер је асимптоматска реактивација вируса честа.
 HHV-7

• Изолован 1990. године из активираних CD4+ T лимфоцита

здравих индивидуа.
• Око 90% деце има антитела на вирус до треће године
живота.
• Може да изазове розеолу (exanthema subitum) што је
потврђено само у ретким случајевима.
• Дијагноза акутне инфекције може да се постави
доказивањем сероконверзије.
• Нема адекватног третмана
 HHV-8

• Учествује у развоју Капоши саркома

• Серопреваленца HHV-8 може да достигне 50%, а у неким подручјима (Централна Африка) је
Капоши сарком ендемски.
• За пренос вируса потребан пролонгиран директни контакт.
• HHV-8 инфицира епител оралне слузнице тако да се избацује пљувачком у спољашњу средину.
Може да се нађе и у В лимфоцитима периферне крви.
• Присутан је у туморским ћелијама (вретенасте ћелије ендотелног порекла), углавном је у
латентном стању, само понекад експримира литичке гене.
 HHV-8
-клиничке манифестације-
1. Класичан Капоши сарком је 1800. год. описао је Мориц Капоши. То је редак,
индолентни тумор који углавном захвата доње екстремитете, углавном код
старијих мушкараца у Медитерану, а описан је и код Ашкенази Јевреја.
2. Ендемски Капоши сарком, средином 20-ог века је постао уобичајен у
Централној Африци, агресивнији је него класичан Капоши сарком, тумор
захвата углавном горње делове екстремитета, оралну слузницу и торзо.
3. Јатрогени Капоши сарком-се јавља после трансплантације али се повлачи
после прекида примене имуносупресивних лекова.
4. Епидемијски који је удружен са AIDS-ом је најдеструктивнија форма Капоши
саркома, јављају се тумори у устима, торзоу, лицу и могу да се нађу у
унутрашњим органима. Без лечења HIV-а, изазива смрт.
Примарни ефузивни лимфом има већи морталитет у односу на Капоши сарком
и у 100% је удружен са HHV-8. EBV је присутан у 50 до 70% случајева
примарног ефузивног лимфома и може да има додатну улогу у настанку
болести. Нема познатих генетских абнормалности код оболелих од ове
болести.
Мултицентрична Кестлманова болест је лимфопролиферативна болест В
лимфоцита лимфних чворова. У 50% случајева се јавља код оболелих од AIDS-а
позитивних на HHV-8. Инфициране ћелије у овој болести у већем проценту
 HHV-8
-дијагноза, лечење и превенција

• PCR метода за детекцију вирусне DNA у моноцитима периферне

крви, али је детекција вируса код особа које намају Капоши
сарком веома тешка.

• Најбољу инактивацију вирус у култури даје фоскарнет па

ганцикловир. Постоји доказ да лечење ганцикловиром
позитивно утиче на Кастлманову болест.

• Нема доступне вакцине.

 Вирусни хепатитиси

Вирусни хепатитис је клинички синдром који карактерише

грозница и знаци и симптоми оштећења јетре. Клинички
знаци су променљиви.

Многи вируси (аденовирус, CMV, EBV, HSV, VZV и вирус жуте

грознице) могу да инфицирају јетру и изазову болест.
Међутим, сви ти вируси поред јетре могу да узрокују
екстрахепатичне болести.

Вируси "професионални" изазивачи вирусног хепатитиса

имају јак тропизам за јетру и углавном се репликују у
хепатоцитима, ретко изазивају болести ван тог органа.
 Вирусни хепатитиси, клиничке манифестације

Грозница, абдоминални бол, мучнина и повраћање су

уобичајени у благим случајевима.
Ако оштећење јетре постаје све обимније, билирубин се
акумулира у кожи, што изазива жућкасту дисколорацију
познату као жутица.
У још тежим случајевима, ментална функција је умањена
због немогућности детоксикације токсина апсорбованих из
гастроинтестиналног тракта и крварења због смањене
производње фактора коагулације.

Лабораторијски тестови показују повишене вредности

серумског билирубина и трансаминаза, који се отпуштају
из оштећених хепатоцита.
 Вируси изазивачи вирусног хепатитиса
Упоредне карактеристике вируса хепатитиса А, В, С, D и E
Особина А В D С Е
Тип вируса Једноланчан Дволанчана Једноланчана RNA RNA
а RNA DNA RNA
Инкубација (дани) 15-45 (просек 30-180 28-45 15-150 21-56 (просек
25) (просек 60- (просек 50) 40)
90)
Почетак Обично Постепен Варијабилно Подмукло ?
изненада
Узраст кад се Деца, млађе Сви узрасти Сви узрасти Сви узрасти Млађе особе
најчешће јавља особе
Феко-орална +++ ± ± - +++
трансмисија
Сексуална + ++ ++ + +?
трансмисија
Парентерална - +++ ++ +++
трансмисија
Хронични ток (%) Не 10 50-70 85 Ретко
Вироноше Не Да Да Не Не
Заштита Да Да Да Не Не
серумским
имуноглобулином
Вакцина Да Да Да Не Не
 Hepatitis А virus (HAV)
• HAV припада фамилији Picornaviridae и роду Hepatovirus, нема
омотач, капсид је икозаедарне симетрије, дијаметра 27nm.
• Геном HAV чини једноланчана RNA за коју је везан протеин VPg,
а свака јединица капсида садржи 4 протеина VP1, -2, -3, и -4, који
прекривају геном и формирају капсидну икозаедарну симетрију
вириона без омотача.
• VP1 се везује за рецептор на ћелијама домаћина.
• Постоји само један серотип HAV вируса.
• HAV је резидентан на инактивацију на -20°C.
 HAV - епидемиологија

• Узрочних је инфективног хепатитиса, или жутице.

• Инфекција је субклиничка у 50% инфицираних одраслих особа, а
када је симптоматска, обично се манифестује грозницом и
жутицом, хронични хепатитис је веома редак.
• Најважнији извор HAV-а је човек, преноси се феко-орално,
могућ је пренос трансфузијом, али веома ретко.
• Могуће је клицоноштво, али ретко
• Углавном се јављају спорадични случајеви, епидемије су ретке, а
ако се десе са повезане су са ингестијом загађене морске хране.
• Особа је најконтагиознија у две недеље пре почетка клиничких
манифестација болести.
 HAV - патогенеза
• HAV се иницијално репликује у мукози
црева (са почетком појаве симптома
болести вирус више не може да се нађе у
фецесу)
• Следи период виремије са ширењем на
јетру.
• У одговору на репликацију вируса у јетри лимфоцити инфилтришу
јетру, јавља се некроза паренхимских ћелија јетре и пролиферација
Купферових ћелија, поред вируса и цитотоксички Т лимфоцити
оштећују хепатоците.
• Инфекција се елиминише, оштећење јетре је реверзибилно.
• Иницијални имунски одговор подразумева развој HAV специфичних
IgM антитела, а потом IgG за неколико недеља. Детектовани нивои
антитела на HAV, трајно перзистирају у серуму, па су особе које имају
анти-HAV-антитела имуне на реинфекцију. Иако су детектована вирус
специфична IgA антитела у столици, имуност мукоза нема неки значај
у заштити од хепатитиса А.
 HAV - клиничке манифестације

• Инкубација траје 15 до 45 дана (средња

вредност је 25 дана)
• Следи грозница, анорексија, губитак
апетита, мука, бол у горњем десном
квадранту абдомена и и за пар дана се
јавља жутица.
• Таман урин и бледа столица могу да се
примете код оболелог 1 до 5 дана пре
почетка клиничке болести.
• Јетра је увећана и палапторно болно
осетљива, серумске трансаминазе и
ниво блирубина су повећани, што је
резултат инфламације и оштећења
јетре.
• Однос инфекције и појаве болести
зависи од година и може да буде 20:1
код деце, а код одраслих отприлике 1:1.
 HAV - дијагноза, лечење, превенција

• За дијагнозу је довољан налаз

специфичних IgM антитела.
• Нема специфичног лечења.
• Пасивна имунизација: хиперимуни
глобулин који се дају пре и у току
инкубације
• Активна имунизација: мртва
вакцина која индукује продукцију
антитела, у 100% случајева даје
заштиту и данас се препоручује за
сву децу узраста од једне године, а
код одраслих само за оне који су у
високом ризику, постиже се
дуготрајна протекција).
 Hepatitis В virus (HВV)
• Припада фамилији Hepadnaviridae, изазивач “серумског” хепатитиса
• Комплетни вирон, Dane-ова партикула, је сферична партикула до 42 nm који
се састоји од омотача и сржи.
• Срж садржи
1. Нуклеокапсид у коме се налази парцијално дволанчана DNA. DNA вируса кодира
протеине омотача, хепатитис В површински антиген или HBsAg, core, оносно
нуклеокапсидни протеин (HBcAg), као и DNA полимеразу (реверзну транскриптазу) и
HBx протен који је транскрипциони активатор.
2. Хепатитис B антиген или HBeAg који је ниско молекуарни гликопротеин који секретују
инфициране ћелије.
• Липидни двослојни омотач вируса садржи HBsAg.
• У серуму се често детектују агрегати
HBsAg (сферичне и филаментозне
форме са средњим дијаметром од 22
nm) и HBV DNA што указује да је
присутан инфективни вирус.

• У инфицираном ткиву јетре, HBcAg,

HBeAg и хепатитис B DNA моу да се
нађу у једрима инфицираних
хепатоцита, док се HBsAg налази у
цитоплазми.
 HВV- репликација
HBsAg везује за полимеризовани хумани
серумски албумин и друге серумске
протеине што олакшава улазак у
хепатоците.
Парцијална дволанчана DNA се
транспортује у нуклеус.
Краћи позитивни ланац DNA, удружен са
вирусном DNA полимеразом, се комплетира
на основу дежег комплементарног ланца.
Следи транскрипција вирусне mRNA
посредством RNA полимеразе домаћина (и
синтеза раних протеина, HBcAg, HBeAg и
вирусну DNA полимеразу) и RNA пуне
дужине.
HBsAg се синтетише касније и удружује се са
мембраном ендоплазматског ретикулума и
Голџи апарата.
HBcAg формира језгро тако што окружује
позитивну вирусну прегеномску RNA
заједно са DNA полимеразом.
RNA представља шему за реверзну
транскрипцију, када се синтетише негативни
DNA ланац.
RNA се онда деградира дејством
 HВV- репликација
Следи синтеза позитивног ланца DNA

Мада пре синтезе вирус матурира

HBsAg на мембрани Голџи апарата и
ендоплазматског ретикулума
прекрива нуклеокапсидни core

Тек тада позитивна DNA варијабилне

дужине улази у вирион.

Вириони се онда ослобађају

егзоцитозом.

HBV DNA може да се интегрише и у

хромозоме домаћина, нарочито код
особа које имају хепатоцелуларни
карцином удружен са HBV
инфекцијом.
 HВV - епидемиологија
• Хронични носиоци инфекције су и главни резервоар инфекције,
обољева само човек (могуће су експерименталне инфекције примата).
• Преноси се директним контактом са крвљу и телесним течностима
инфицираних.
• У неким земљама, нарочито на Далеком Истоку, 5 до 15% људи има
овај вирус и већина су асимптоматски.

подручја са високом преваленцом су означена црно

• Инфекција новорођенчади није последица трансплацентарног

преноса in utero већ настаје интрапартално, чешће је асимптоматска,
али они постају доживотни хронични носиоци инфекције збох
немогућности продукције анти HBsAg антитела.
• Перзистентне HBV инфекције су удружене са развојем
хепатоцелуларног карцинома.
 HВV - патогенеза
• Оштећење ткива је вероватно последица имунских реакција.
• Целуларна имуност (цитотоксички лимфоцити) је кључна за
контролу вируса али доприноси и оштећењу јетре.
• Антитела на HBcAg, која су присутна су код хроничних носиоца
болести који имају перзистентну продукцију вириона хепатитиса В,
немају значај у заштити од вируса.
• Антитела на HBsAg су заштитна и удружена су са резолуцијом
болести!!!

• Инфламација – Некроза – Фиброза

 HВV - патогенеза
• Интегрисана HBV DNA може да се нађе у ћелијама скоро свих
хепатоцелуларних карцинома (HBV транскрипциони
трансактиваторни протеин HBx, активира Src кназе које могу да утичу
на канцерогенезу. Поред тога, HBx протеин интерреагује са тумор
супресорним геном p53 који може да има улогу у развоју овог
карцинома).
 HВV - клиничке манифестације
• Инкубациони период може да буде кратак, до 30 дана, а може
да траје и до 180 дана (средња ведност је 60 до 90 дана).

• Могуће форме:
– Субклиничка
– Акутна (умор, губитак апетита, мука бол и осећајем пуноће у
горњем десном квадранту абдомена, оток и бол зглобова, раш по
кожи. Са даљим увећањем јетре, јављају се холестаза и слабија
пребојеност столице, тамнија боја урина и жутица.
– Фулминантна (екстензивна некроза хепатоцита), у 1% случајева
– Хронична (стална репликација вируса у јетри и присуство HBsAg
у серуму), у 10%.
 HВV - дијагноза
• Акутна инфекција: велика количина HBsAg и HBV DNA вируса
у серуму, и анти HBc антитела IgM (ова антитела нестају за 6-
12 месеци од појаве акутне болести)
• Појава анти-HBsAg антитела означава елиминацију инфекције
 HВV - дијагноза
• Хронична инфекција: доказивање HBsAg у серуму уз одсуство
анти-HBsAg антитела

Време појаве антитела и антигена у серуму у акутном хепатитису

 HВV - лечење и превенција

• PEG-IFN-α , ламивудин (инхибитор HIV реверзне транскриптазе) и

нуклеотидни аналози (ентецавир, телбивудини, адефовир) инхибирају
вирусну репликацију и могу да редукују ниво вируса, али немају улогу у
излечењу HBV инфекције.
• Скрининг крви и продуката плазме донора на присуство HBsAg и anti-
HBcAg је значајно смањило инциденцу хепатитиса В
• Хиперимуни хепатитис В имуноглобулини, HBIG за пасивну
профилаксу
• Пурификована инактивирана HBsAg субјединична вакцина за активну
имунизацију.

• Комбинација активне и пасивне имунизације је ефикаснији метод за

превенцију неонаталне инфекције и хроничног клицоноштва које је
често у овом случају.
• Препоручује се рутинско тестирање трудница на присуство HBsAg, а у
случају позитивног налаза новорођенчад треба да приме HBIG одмах по
рођењу и три дозе вакцине.
 Hepatitis D virus (HDV)
• Мали вирус који садржи
једноланчану циркуларну негативну
RNA, захтева присуство HBsAg да би
могао да се пренесе са особе на
особу, тако да се налази једино код
особа које имају акутну или
хроничну HBV инфекцију

• Протеини удружени са циркуларном RNA формирају HDV

капсидни антиген који је окружен са HBsAg.
• Пошто HDV нема сопствену RNA полимеразу, за синтезу
mRNA и геномске RNA користе ћелијску RNA полимеразу.
• Синтетишу се антигени делта капсида, удружују се са HDV
циркуларном RNA пошто она добије омотач од
ендоплазматског ретикулума и Голџи апарата који садрже
HBsAg.
 Hepatitis D virus (HDV)
• Симултана инфекција HDV и HBV резултује развојем
клиничког хепатитиса који се не разликује од акутног
хепатитиса А и Е, али може да се манифестује као секундарни
пораст AST, ALT.
• Суперинфекција HDV особа са хроничним хепатитисом В
карактерише се релапсом жутице и много већом шансом за
развој хроничне цирозе.
• Дијагноза делта инфекције се поставља доказивањем IgM или
IgG антитела, или оба, на делта капсидни антиген у серуму.
• Лечи се и превенира као HBV хепатитис

Земље у којима 10% особа инфицираних

HBV-ом има и HDV инфекцију
 Hepatitis С virus (HСV)
• RNA вирус, припада фамилији
Flaviviridae, роду Hepacivirus.
• RNA геном је затворен у икозаедарни
капсид или core (C) протеин, окружен
липидним двослојним омотачем са два
типична вирусна гликопротеина E1 (gp31)
и E2 (gp70) који интерреагују са
рецепторима и корецепторима на
ћелијама домаћина, па су антитела на ове
гликопротеине укључена у
неутрализацију вируса.
• Геном HCV веома склон мутацијама што резултују настанком
много варијанти E2 гликопротеина који садржи
хиперваријабилне регионе (HVR1 и HVR2) који омогућавају
вирусу да избегне имунски систем домаћина и да изазове
хроничне перзистентне инфекције.
• Постоји минимум 11 генотипова и много субтипова HCV.
 Hepatitis С virus (HСV)
• Слично другим позитивним RNA вирусима, HCV се
репликује у цитоплазми инфицираних ћелија.
• У организму човека HCV је удружен са липопротеинима
и формира комплекс акоји се назива липовирочестица
(lipoviroparticle (LVP).
• LVP се вeзују за хепаран сулфат протеогликана
хепатоцита и даље се везују за рецепторе за
нискомолекуларне липопротеине (LDLR) што даје
непродуктивну инфекцију.
• У продуктивној инфекцији гликопротеин HCV-а E2
остварује интеракцију са скевинџер рецептором B и CD81
молекулом; вирус улази у хепатоците вероватно
процесом ендоцитозе посредоване рецептором.
• По уласку се комплетна вирусна RNA преписује у
полипротеин који затим цепа на појединачне протеине
протазама.
• Један од ових протеина, RNA-зависна RNA полимераза,
катализује директну транскрипцију и репликацију
посредством негативних RNA интермедијера.

• Синтетишу се структурни (C, Е1 и E2) и неструктурни (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B)
протеини вируса у форми полипротеина који се онда цепа на зреле протеине вирусним
(NS3/NS4A) и ћелијским протеазама у цитоплазми.
• Вириони се склапају у цитоплазми формирају се везикуле које се фузионишу са плазма
мембраном и вирус се ослобађа из ћелије.
 HСV - епидемиологија
• HCV се као и HBV шири парентерално, документовано је ширење
крвљу, док није уведен скрининг крви која се користи за трансфузију,
трансфузија је изазивала већину случајева хепатитиса С.
• HCV спада у сексуално преносиве болести али је овај пут преноса ређи
у поређењу са HBV-ом.
• Пренос иглом се дешава у 40% случајева.
• Широм света, око 150 милиона људи има хроничну HCV инфекију, а
инфицира се 3 до 4 милиона годишње.
• Највећа преваленца је на Средњем истоку, нарочито у Египту.
• Од 90-их година постојала је епидемија HCV која је била удружена са
применом интравенских имуноглобулина. Да би се редуково ризик од
HCV инфекције, продукти интравенских имуноглобулина сада
пролазе специјалне додатне поступке инактивације вируса, чиме се
прекида пренос болести. Поред тога, сви продукти имуноглобулина
који не прођу овај процес инактивације вируса се искључују уколико
се PCR-ом детектује HCV у узорцима.
• У току порођаја се дешава вертикална трансмисија HCV.
 HСV - патогенеза

• Преноси се путем крви и деривата крви, инфицира В и Т

лимфоците и моноците периферне крви и одлази у јетру.
• Стопа репликације у хепатоцитима је веома висока, 1012
вириона на дан, када се 10% хепатоцита инфицира.
• Оштећење јетре је делимично последица директног
цитопатогеног ефекта вируса и углавном имунског
одговора на вирус.
• Висока стопа мутација штити вирус од имунског одговора.
• Формирање имунских комплекса резултује развојем
артритиса, васкулитиса и гломерулонефритиса.
• Оштећен целуларни имунски одговор значајно повећава
ризик од развоја хроничне форме болести.
• Хронична форма носи ризик од развоја цирозе јетре и
хепатоцелуларног карцинома.
 HСV - имунски одговор
• Мутације E1 и E2 протеина
омогућавају вирусу да избегне
хуморални имунски одговор и
успостави перзистентну
инфекцију.
• Анти-HCV анитела укључена у
оштећење ткива због
формирања имунских комплекса
који се депонују у другим
ткивима и изазивају
екстрахепатичке проблеме
уључујући васкулитис, артритис,
гломерулонефритис
• Свака дефицијенција одговора
цитотоксичких лимфоцита је
удружена са појавом хроничне
инфекције
• Хронична инфекција вероватно
настаје услед дисбаланса између
• Изражена прокција TNF-α изазива
TH1 и TH2 цитокина оштећење хепатоцита и хроницитет
• Развоју хроничних инфекција доприносе генетски фактори, DR5 алел је
удружен је са мањом инциденцом цирозе, а HLA A2 рестрихован одговор
цитотоксичких лимфоцита је показан у 97% особа које имају хронични
хепатитис C.
 HСV - клиничке манифестације

• Период инкубације за HCV је од

6 до 12 недеља.
• HCV углавном не изазива
клинички евидентну акутну
болест, благ хронични хепатитис
се развија у око 25%
инфицираних , а који на крају
изазива инсуфицијенцију јетре.
• Фулминантни HCV хепатитис је
веома редак.
• Средње време трајања од
инфекције до развоја хроничног
хепатитиса је 10 до 18 година.
• Цироза и хепатоцелуларни
карцином су касне секвеле
 HСV - дијагноза, лечење и превенција
• Хуморални имунски одговор на
HСV се у акутној болести не
развија прве три недеље по
појави клиничких симптома ,
па је RT-PCR метода избора за
доказивање HСV хепатитиса.

• Комбинована терапија IFN-α и

рибавирин је терапија избора
за хроничне форме.

• Скрининг крвних продуката је

веома важна мера превенције.
• Профилактичка примена
интравенских имуноглобулина
 Hepatitis Е virus, HЕV

• Позитивна једноланчана RNA, икозаедарни нуклеокапсид, без

омотача.
• Преноси се најчешће фекооралним путем, углавном путем
контаминиране воде за пиће, могућ је пренос и ингестијом
инфицираних анималних продуката. Могућа је и трансмисија
са животиња на људе, трансфузијоминфицираних крвних
продуката као и вертикална трансмисија.
• Инкубациони период за хепатитис Е траје око 40 дана.
• Инфекција је веома често субклиничка, а симптоматску
инфекцију карактерише акутна болест која може да буде
фатална, нарочито код трудница.
• Дијагноза се поставља доказивањем специфичних IgM антитела
у серуму и доказивањем RNA RT-PCR анализом.
• Нема специфичне терапије.
 Papilloma virus

Сврставани су Papovaviridae, али је ова фамилија сада подељена у две Papillomaviridae

и Polyomaviridae. Карактеристике вируса чланова ових фамилија које изазивају
инфекције код људи су дате у табели.
Карактеристике папилома- и полиома- вируса
величина субтипови трансмисија болест лечење превенциј
а
Papilloma, HPV-1–3, 10 Блиски контакт, Брадавице на кожи Топикална примена
55 nm контакт са цитотксина или
окружењем, хируршка ексцизија
базени
Papilloma, HPV-6, 11 Директни Орална и Комплексно вакцина
55 nm контакт, ларингеална
сексуално папиломатоза,
преносив генитални кондиломи
Papilloma, HPV-16, 18 Сексуални контак Цервикалне Уклањање вакцина
55 nm неоплазме електрокаутеризациј
ом
Polyoma 45 BKV Респираторно Хеморагијски Цидофовор може да
nm или орално (?) циститис код има ефекта
прималаца
трансплантата,
постренална
трансплантациона
нефропатија
Polyoma 45 JCV Респираторно Прогресивна Редукција
nm или орално (?) мултифокална имуносупресије
енцефалопатија
 Papilloma virus

• Мали вируси који имају нуклеокапсид

без омотача, дволанчану циркуларну
DNA и икозаедарну симетрију.

• Дволанчана DNA хуманог

папиломавируса кодира 7 или 8 раних
гена (Е1-Е8) и два касна структурна
капсидна гена (L1 и L2).
• Рани гени су задужени за регулацију репликације вируса и
трансформацију.
• Вирус не кодира полимеразе, па у потпуности зависи од
транскрипције ћелије коју инфицира.
• На основу DNA хомологије, HPV су сврстани у око 100 генотипова.
• Папиломавируси могу да изазову епидермалне папиломе и
брадавице код великог броја кичмењака.
• Различити чланови група су специфични за врсту.
 Papilloma virus - репликација

• Успостављају инфекцију у базоцелуларном слоју епитела, нису литички то јест, не убијају базалне
ћелије након уласка (инфекција је латентна)
• Хепаран сулфатни протеини посредују у везивању за ћелије домаћина. Након уласка, један или
највише неколико копија вирусне DNA се одржава као екстразомални нуклеарни епизоми.
• Вирусни геном се првобитно репликује као аутономни епизом синхроно са ћелијским
хромозомима
 Papilloma virus - репликација

• Како ћелије сазревају и мигрирају ка површини коже, вирусни геном се транспортује у горње нивое
епитела где се експримирају додатни вирусни гени и почиње интензивнија амплификација вирусног
генома.
• Вируси реагују на сигнале из терминално диферентованих кератиноцита и започињу транскрипцију
касних mRNA која кодира капсидне протеине L1 и L2.
• .
 Papilloma virus - репликација

• Ови касни протеини се транспортују у једро кератиноцита где се удружују и формирају стотине
хиљада капсида.
• Новије репликовани DNA епизоми се пакују у капсиде формирајући вирионе који се отпуштају са
површине епитела
 Papilloma virus - репликација

• Продукти раних гена Е6 и Е7, су укључени у трансформацију ћелије.

• Е6 се везује за p53, а Е7 за pRb a) протеин и тиме може да поремети регулацију
ћелијског циклуса.
 HPV - епидемиологија
• Најчешћи изазивач сексуално преносивих болести
• Преносе се директним контактом коже
• Врло често инфицирана особа нема клиничке манифестације
већ је асимптоматски преносилац болести.
• Постоји удруженост карцинома цервикса и инфекције HPV-ом.
• HPV типови 6 и 11 су најчешће удружени са бенигним
гениталним брадавицама и код мушкарац и жена.
• HPV типови 16,18 31, 45 и 56 су удружени са појавом
карцинома.
• HPV DNA може да се нађе у више од 95% узорака цервикалних
карцинома уколико се тестирају PCR-ом.
 Papilloma virus

Лезије повезане са папилома вирусом (HPV)

Лезије HPV типови
Плантарне и палмарне брадавице HPV -1, 4
Обичне кожне брадавице HPV -2, 4
Равне брадавице HPV -3, 10
Аногениталне брадавице (кондиломи),
респираторне папиломатозе,
HPV -6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81
цервикални папиломи; "ниско
ризични" за настанак малигнитета

Epidermodisplasyа veruciformis,
HPV -5, 8, 9, 12, 14, 15, 17, 19-29
имуноспресија

Брадавце пениса, вулве, вагине и ануса,

Бовенова папулоза, високо ризична за HPV -16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56,
цервикалну и аналну дисплазију и 58, 59, 66, 68, 73
карцином
 HPV клиничке манифестације

Сматра се да је ћелијски имунски одговор неопходан за ограничавање HPV.

Особе са дефицијенцијом целуларне имуности су подложније развоју
хроничних брадавица које су отпорне на терапију. Неке особе имају ослабљен
одговор на само један или неколико типова HPV и могу имати широке
брадавице које често покривају и руке и ноге и не показују осетљивост на друге
вирусне или бактеријске инфекције.
 HPV- дијагноза и терапија

• Дијагноза брадавица се поставља на основу историје

болести и морфолошког изгледа.
• Не постоје рутински клинички тестови за одређивање
присуства HPV-а у кожној лезији, али детекција може да се
обавља у истраживачким центрима користећи
високоспецифични PCR.
• Не постоји никакав посебан антивирусни третман за
брадавице
• Скоро сви начини лечења су аблативни, течни азот,
примена криотерапије и апликација каустика,
кератолитика или цитотостатика
 HPV - превенција

• Редовни прегледе спољних гениталија и грлића

материце, укључујући Папаниколау тестове
• Царски рез уколико мајка има активну инфекцију
• Профилактичке вакцине за спречавање HPV
инфекције (садрже само вирусне протеине, не и
геном HPV 16 и 18)
ХУМАНИ РЕТРОВИРУСИ

HIV-1 HIV-2
 HIV
Грађа вириона

•Мали, сферичан вирус

окружен липидним омотачем

•Гликопротеини вирусног
омотача: gp120 и gp41

•Икозаедарни капсид: p24 и

матриксни протеин р17

•Геном садржи два идентична

молекула РНК, и реверзну
транскриптазу
 HIV Четири вирусна гена су неопходна за
Структура репликацију ретровируса:

генома Gag ген кодира неколико основних (Gag)

протеина вирусног омотача

Pol ген кодира реверзну транскриптазу

или РНК-зависну ДНК полимеразу (Pol),
ензим одговоран за репликацију генома,
као и интегразу, ензим потребан за
интеграцију вирусне ДНК у геном ћелије
домаћина

Env ген кодира два гликопротеина

вирусног омотача gp120 и gp41

Pro ген кодира протеазу неопходну за

цепање Gag и Pol протеина и стварање
њихове активне форме
 Улазак HIV-а у организам
домаћина
• путем инфицираних
ћелија, као што су
макрофаги, лимфоцити
или сперматозоиди или
као слободна вирусна
партикула

• кроз микроабразије на
површини слузокоже,
продором кроз интактну
кожу након убода иглом
или кроз неоштећене
површине мукоза
 Ширење HIV-а у организму домаћина

• Иако HIV може инфицирати

више типова ћелија, две главне
групе ћелија у организму
служе као мете за инфекцију:
помагачки Т лимфоцити и
макрофаги, који експримирају
CD4 молекул и одговарајуће
корецепторе за HIV (CXCR4 на
Т лимфоцитима и CCR5 на
макрофагима)

• Ове ћелије даље транспортују

вирус у ткива у којима су иначе
заступљене у великом броју
(лимфни чворови, слезина, крв
и телесне течности)
 Репликација HIV-a
• Везивање (адсорпција): HIV се везује
за CD4 молекул преко гликопротеина
омотача gp120. Након везивања за CD4
молекул, gp120 се везује за један од два
корецепторска молекула (CCR5 или
CXCR4), што омогућава чврсто везивање
вируса за ћелијску мембрану и
конформационе промене протеина gp41
доводећи у везу његов хидрофобни
домен са ћелијском мембраном.

• Фузија вирусног омотача са ћелијском

мембраном је олакшана хидрофобном
интеракцијом између протеина gp41 и
мембране циљне ћелије. Вирусно језгро,
које садржи геномску РНК и молекуле
реверзне транскриптазе, се ослобађа у
цитоплазму.
 Репликација HIV-a
• Синтеза ДНК: Реверзна
транскриптаза је ензим одговоран за
синтезу ДНК ланца који је
комплементаран молекулу РНК
вирусног генома. Формира се двоструки
ДНК молекул. У процесу синтезе ДНК,
делови на крајевима геномске РНК се
двоструко копирају, тако да на сваком
крају новосинтетисане ДНК постоје
специфичне секвенце тзв. дугачки
терминални поновци (енгл. Long
terminal repeat, LTR).
• Интеграција: Двоструки ланац ДНК
молекула се затим транспортује до једра
и интегрише у геном ћелије домаћина уз
помоћ вирусне интегразе, која спаја
крајеве LTR секвенце за ДНК ћелије
домаћина. У интегрисаном стању,
вирусни генетски материјал се назива
провирус. Провирус је аналоган
ћелијском гену, преноси се на ћерке
ћелије након деобе.
 Репликација HIV-a
• Синтеза нових вируса: У
"продуктивној фази" инфекције
вирусна ДНК се транскрибује у иРНК уз
помоћ ћелијске ДНК-зависне РНК
полимеразе. Сигнали који усмеравају и
користе ћелијски апарат за синтезу
вирусне РНК налазе се у LTR секвенцама.
Након транскрипције, неки од
новосинтетисаних вирусних РНК
молекула користе се као иРНК за
синтезу вирусних протеина, док се
остали инкорпорирају у геном нових
вирусних партикула. Склапање вириона
се одвија на површини ћелије.
Структурни протеини се стапају са
вирусним геномом и добијају омотач
проласком кроз мембрану ћелије
домаћина. Након пупљења кроз
мембрану, вирусна протеаза цепа
прекурсоре вирусних протеина и
морфолошке промене у вириону се
комплетирају.
 Репликација HIV-a
Латенција и трансактивација
Латентна фаза - инфициране ћелије садрже провирус али не
експримирају вирусну РНК или вирусне протеине

HIV експримира макромолекуле који регулишу експресију

вирусног генома и функционишу као солубилни фактори -
феномен трансактивације.

•Tat протеин убрзава транскрипцију вирусне РНК уз помоћ РНК

полимеразе домаћина
•Rev протеин повећава транспорт вирусних РНK из једра у
цитоплазму.

HIV провируси садрже промотере који индукују експресију

вирусних гена када су HIV инфициране ћелије стимулисане
антигеном или инфициране неким другим вирусима (као што су
херпесвируси).
 HIV
Избегавање имунског одговора и
интрацелуларних заштитних механизама

• Nef протеин смањује експресију MHC молекула I

класе на површини ћелије

• Vif протеин индукује деструкцију ћелијског

протеина названог АBOBEC 3G, који блокира
реверзну транскрипцију када се упакује у вирусну
партикулу

• Vpu протеин смањује интерферон-индуковану

експресију ћелијског протеина тетхерин, који
блокира ослобађање вирусних честица из
површини ћелије
 HIV
Антигенска варијација
HIV избегава имунски одговор домаћина тако
што мења велике површинске антигене

• Гени који кодирају унутрашње вирусне

протеине (gag и pol) показују релативну
стабилност

• Еnv ген показује бројне мутације које доводе

до појаве варијабилности у површинским
гликопротеинима gp41 и gp120
 Оштећење ткива

Инфекција и деплеција помагачких Т лимфоцита

• Молекул CD4 се такође може наћи на

мембранама других типова ћелија: моноцити и
макрофаги (поремећаји фагоцитозе), NК ћелије,
неки В лимфоцити, ћелије глије и Лангерхансове
ћелије (важне за успостављање инфекције).

• Ове ћелије такође могу бити заражене вирусом и

бити уништене у процесу репликације вируса
или служити као резервоар за латенцију вируса.
 Оштећење ткива
Акутна HIV инфекција
 Вирус инфицира ћелије које експримирају CD4 молекул у
локалним слузокожама, а онда брзо успоставља инфекцију у
локалним лимфним ткивима

 У наредних неколико дана, локална репликација је ограничена на

ћелије присутне на месту продора вируса. У већини случајева, број
локалних осетљивих ћелија опада и инфекција "изумире" на месту
почетне инокулације

 Ипак, цитокини и хемокини, продуковани као део примарног

имунског одговора, регрутују додатне компоненте имунског
система
 Уколико регрутоване ћелије стигну на место инокулације након
завршетка првог циклуса репликације, инфекција није
продуктивна и нема заражавања. С друге стране, уколико локална
вирусна репликација још увек траје у моменту миграције ћелија
имунског система, стичу се услови за даљу вирусну репликацију, а
инфекција се шири и постаје самоодржива
...
Након инфекције на месту уласка, вирус се брзо шири
системски, до удаљених органа лимфног ткива и
централног нервног система (ЦНС). У овој фази вирус
показује највиши ниво репликације у читавом току
болести и појављује се у гениталним секретима-
могућност трансмисије је велика

У првим недељама од почетка инфекције,

специфични цитотоксички Т лимфоцити се
појављују у периферној крви и лимфном ткиву, а
убрзо након тога, у плазми се могу детектовати
неутралишућа антитела

Током овог периода брзе вирусне репликације,

инициран је доживотни процес генерисања вирусне
разноликости, а домаћин је суочен са изазовом
развоја имунског одговора против патогена који се
брзо мења
...
Након првих неколико месеци од инфекције,
успоставља се баланс између вирусне репликације,
ефекторских имунских механизама и
расположивих ћелија за репликацију вируса, а
инфекција улази у хроничну фазу током које је
инфицирана особа без симптома. Након почетне
фазе инфекције HIV-ом, вирусна репликација се
ограничава углавном на лимфне органе где су главна
мета активирани CD4+ Т лимфоцити и 99% вирусне
репликације се одиграва у њима
 Оштећење ткива

• Ћелије инфициране HIV-ом могу бити

директно уништене у процесу вирусне
репликације или ефекторским
механизмима специфичног имунског одговора
(цитотоксичким Т лимфоцитима или антителима
посредованом цитотоксичношћу)

• Губитак CD4+ Т ћелијске популације доводи до прогресивне

имунодефицијенције, што на крају резултира појавом
опортунистичких инфекција и малигнитета

• Иако постоје индивидуалне варијације, трајање

асимптоматског периода пре појаве AIDS-а је око 10 година
• Особе са узнапредовалим AIDS-ом обично имају мање од
200 CD4+ Т лимфоцита у mm3

• Ризик од инфекција је највећи у терминалним фазама AIDS-

а, када број CD4+ Т лимфоцита падне на мање од 50
ћелија/mm3

• Серијска мерења броја CD4+ Т лимфоцита служе за процену

ризика од инфекција и представљају водич за спровођење
антиретровирусне терапије
 Синдром стечене
имунодефицијенције (енгл.
Aquired Immunodeficiency
Syndrome, AIDS)
Две карактеристике чине AIDS јединственом
међу заразним болестима:

то је смртоносна болест,
а већина њених разорних симптома нису
резултат директног деловања узрочника
болести
 AIDS је скуп клиничких обољења,
пре свега опортунистичких
инфекција и малигнитета, којa се
јављају као последица деструкције
имунског система од стране HIV-а.

Синдром је терминална
манифестација HIV инфекције
која се догодила много година
раније (у просеку 10 година).
 Трансмисија HIV-а

HIV се примарно преноси директном инокулацијом

заражене крви или телесних течности у тело домаћина

• Сексуални контакт - друге полно преносиве болести, посебно

генитални улкуси, су повезани са повећаним ризиком од трансмисије
HIV-а, вероватно као последица нарушеног интегритета коже или
слузнице

• Трансмисија путем заражене крви

и крвних продуката

• Интравенски наркомани

• Вертикална трансмисија

• Професионална изложеност –
здравствени радници
 Клиничке манифестације AIDS-а

• "Болести удружене са AIDS-ом " су

најчешће инфекције изазване
интрацелуларним патогенима које
контролише целуларни имунски одговор

• Ове инфекције су чешће резултат

ендогене реактивације жаришта
инфекције него новостечених инфекција
 Болести удружене са AIDS-ом
Мултипле или рекурентне бактеријске инфекције (две у
периоду од 2 године) код деце испод 13 година старости:
септикемија, пнеумонија, менингитис, инфекција кости или
зглоба или унутрашњи апсцес чији је изазивач H. infuenzae,
стрептокок или друге пиогене бактерије
Кандидијаза једњака, душника, бронхија или плућа
Дисеминована кокцидиоидомикоза
Екстрапулмонарна криптококоза
Хронична криптоспоридиоза, са дијарејом која траје више
од 1 месеца
Инфекција цитомегаловирусом
Мукокутана инфекција изазвана херпес симплекс вирусима
која перзистира дуже од 1 месеца
HIV енцефалопатија
Дисеминована хистоплазмоза
Изоспоријаза, са дијарејом која траје више од 1 месеца
...
Капоши сарком
Примарни лимфом мозга
Нон-Хоџкин лимфом В лимфоцита или непознатог
фенотипа, укључујући Буркиттов лимфом
Лимфоидна интерстицијална пнеумонија код деце
млађе од 13 година
Дисеминована микобактеријска инфекција (која није
изазвана M. tuberculosis)
Екстрапулмонална туберкулоза
Pneumocystis jiroveci инфекција
Прогресивна мултифокална леукоенцефалопатија
Рекурентне инфекције изазване салмонелом
Токсоплазмоза мозга
Свака од ових болести ових болести индикује дијагнозу
AIDS-а у присуству лабораторијских доказа о присуству
HIV инфекције
 Гастроинтестиналне инфекције
• Кандидијаза уста и ждрела,
кандидијаза једњака, праћена
болом и отежаним гутањем са
последичним губитком телесне
масе

• CMV типично изазива

дисеминовану болест праћену
виремијом. Захватање дебелог
црева може за последицу имати
интензивне абдоминалне болове и
дијареју

• Гастроинтестиналне симптоме
могу изазвати и малигнитети као
што су Капоши сарком или
лимфом желуца или дебелог
црева
 Рана акутна HIV инфекција
У 50 до 90% особа, акутна болест се
јавља 2 до 4 недеље након инфекције

У већини случајева, једини симптоми

су повишена температура и благи
бол у грлу

Мањи број оболелих може имати

грозницу, мијалгије, летаргију,
фарингитис, артралгије,
лимфаденопатију, макулопапулозни
осип или асептични менингитис

Акутна болест обично траје од 3 до 14

дана и по правилу долази до
потпуног опоравка, чак и код
пацијената са неуролошким
компликацијама
 Дијагностика HIV
инфекције
• Одређивањем вирусне РНК, PCR методом, HIV
инфекција се може открити у рано у току
инфекције, али се због цене, не користи као
скрининг тест, осим уколико лекар сумња на
акутну инфекцију
• Уместо тога, HIV инфекција се обично
дијагностикује детекцијом циркулишућих
антитела на вирус
• Свако присуство анти-HIV антитела се мора
сматрати активном инфекцијом која се може
пренети другима
 Дијагностика HIV инфекције
Серолошки тестови
Специфична анти-HIV антитела се обично
појављују 6 до 12 недеља после инфекције
У ретким случајевима инфициране особе не
развијају антитела неколико месеци или година
након излагања вирусу - лажно негативни
серолошки тестови на HIV
Поред тога, неки пацијенти у терминалним
фазама AIDS-а могу имати негативне серолошке
тестове (вероватно због тешке дисфункције B
лимфоцита)
 Дијагностика HIV инфекције
PCR тест

Сензитивна и специфична метода

за рано откривање инфекције
када још није дошло до појаве
специфичних анти-вирусних
антитела
Најчешће се користи за:
• процену потребе и ефикасности антиретровирусне
терапије
• идентификацију деце заражене HIV-ом, која су рођена
од стране HIV-позитивних мајки, када присуство
антитела мајке може компликовати серолошке
дијагностичке тестове
 Прогресија инфекције у AIDS

• Латентни период (од неколико месеци до више од 15

година) - инфициране особе најчешће немају никаквих
симптома болести и осећају се здравим

Могуће манифестације:

• локализована или генерализована лимфаденопатија

• рекурентна мукокутана кандидијаза
• афтозне улцерације у устима, власаста леукоплакија (EBV)
• хематолошке цитопеније
• вирусни хепатитис
• кожне промене - сува кожу или свраб, себороични
дерматитис , екцем, фоликулитис ,псоријаза, херпес зостер
 Антиретровирусна терапија
Лечење HIV инфекције подразумева
комбинацију лекова који делују на
различитим локацијама у циљу постизања
синергизма и одлагања појаве резистенције

“Високо активна антиретровирусна терапијa"

или "HAART“

нпр. два инхибитора реверзне транскриптазе и један

инхибитор протеазе

Профилакса инфекција - антибиотици

 HIV - Превенција

• Најбољи приступ за контролисање АIDS-а је

превенција трансмисије HIV-а

• Редован скрининг особа са ризиком од HIV

инфекције

• HAART терапија – смањен ризик за

трансмисију

• Развој ефикасне вакцине